Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

176

лимфоцитах. В  крови  у пациентов определяется агранулоцитоз (лимфоцитов 

менее  3*10

6

/л),  выраженное  снижение  числа  Т-лимфоцитов.  Количество  В-

лимфоцитов  при  разных  вариантах  ТКИД  может  варьировать  от 

повышенного  до  полного  отсутствия.  Сывороточная  концентрация  Ig  всех 

классов,  как  правило,  значительно  снижена.  Проводят  генетическое 

обследование, направленное на выявление мутаций генов γ-цепи рецепторов 

для  ИЛ-2,  4,  7,  9,  15  и  21,  генов  JAK3,  RAG1,  RAG2,  IL-7Ra  и 

аденозиндезаминазы ADA  

Лечение. 

Единственным  эффективным  методом  лечения  ТКИД  на 

сегодняшний  день  является  трансплантация  костного  мозга,  однако  не  для 

всех  пациентов  удается  найти  подходящего  донора.  Проходит  клинические 

испытания  метод,  основанный  на  блокировании  эффекта  ответственной  за 

развитие ТКИД мутации гена 



-цепи рецепторов интерлейкинов. 

При  невозможности  радикального  лечения  рекомендуется  создание 

максимально  стерильной  среды  обитания,  антибактериальная  терапия  с 

учетом  чувствительности  микрофлоры  и  введение  иммуноглобулинов,  как 

при болезни Брутона. 

D81.4. Т-лимфопения (синдром Незелоффа, Французский тип) 

ИД  наследуемый  по  аутосомно-рецессивному  типу  с  частотой  1:20 000-

50 000  новорождённых.  При  этом  заболевании  в  эмбриональном  периоде 

тимус останавливается в развитии, в результате в постнатальном периоде он 

не способен поддерживать созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов. 

Клинические  проявления. 

Проявляется  с  первых  дней  жизни. 

Характерно развитие тяжелых гнойно-септических процессов в коже, легких 

и  других  органах  с  исходом  в  бактериальный  и  часто  грибковый  сепсис. 

Нередко 

наблюдается 

гемолитическая 

анемия 

и 

аутоиммунная 

тромбоцитопения.  Исходом  заболевания,  как  правило,  бывает  гибель, 

пациенты редко проживают более 2 лет. 

177

Диагностика. 

У  пациентов  обнаруживается  гипоплазия  тимуса.  В 

периферической  крови  определяется  лимфопения  за  счет  снижения 

количества 

лимфоцитов 

с 

фенотипом 

CD3+ CD4+ 

и 

CD3+ CD8+. 

Сывороточная  концентрация  иммуноглобулинов  может  быть  сниженной, 

нормальной или повышенной. 

Лечение. 

Специфическое  лечение  не  разработано.  Эксперименты  по 

пересадке тимуса не дали обнадеживающих результатов. 

D81.5. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы 

Дефекты  гена  пуриннуклеозидфосфорилазы,  локализованного  в  14 

хромосоме  (локус  ql3.1),  приводят  к  дефициту  этого  фермента,  в  результате 

нарушается  расщепление  пуринов,  и  накапливаются  их  метаболиты, 

токсичные для стволовых клеток  и ингибирующие  рибонуклеотидредуктазу, 

необходимую для синтеза ДНК. Наследуются аутосомно-рецессивно. 

Клинические  проявления. 

Общие  для  всех  комбинированных  ИД 

проявления  обычно  начинаются  в  возрасте  с  6  месяцев  до  6  лет. 

Особенностью  данного  ИД  является  наличие  у  пациентов  неврологических 

нарушений 

(гипотонус, 

спастические 

парезы), 

гипоурикемии, 

хондродисплазии  грудной  клетки  и  аутоиммунной  гемолитической  анемии. 

Практически  всегда  у  пациентов  обнаруживается  гипоплазия  тимуса  и 

лимфатических узлов.  

Диагностика. 

При  лабораторном  обследовании  определяется  снижение 

количества Т-лимфоцитов (CD3+ CD4+ и CD3+ CD8+ клеток) и активности в 

них  пуриннуклеозидфосфорилазы,  число  В-клеток  нормальное,  уровень  Ig 

нормальный  или  сниженный.  В  лизате  эритроцитов  активность  фермента 

низкая,  а  в  сыворотке  крови  снижено  содержание  мочевой  кислоты,  но 

повышен  уровень  инозина  и  гуанозина.  Увеличено  содержание  инозина, 

гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче; 

Лечение. 

Специфическое лечение – как и при ТКИД. 

178

С  этим  ИД  связан  первый  пример  успешного  применения  генотерапии. 

Было произведено трансфецирование лимфоцитов детей с недостаточностью 

пуриннуклеозидфосфорилазы  ретровирусным  вектором  со  вставкой  гена, 

ответственного за синтез этого фермента.

D81.7. Дефицит молекул МНС II класса  

Причиной заболевания являются мутации в транскрипционных факторах 

для  белков  МНС  ІІ  класса  (генах  С2ТА,  RFX5,  RFXAP,  RFXANK). 

Недостаточность  экспрессии  МНС-II  на  клетках  тимуса  приводит  к 

нарушению  позитивной  селекции  CD4+  лимфоцитов.  Недостаточность 

экспрессии  МНС  класса  II  макрофагами,  дендритными  клетками  и  В-

лимфоцитами  ведет  к  дефициту  Т-хелперов.  Наследуется  аутосомно-

рецессивно. Встречается исключительно у выходцев Средиземноморья. 

Клинические  проявления. 

Общие  для  всего  класса  ИД  проявления 

начинаются  в  первом  полугодии  жизни.  Особенно  характерны  длительные 

повторяющиеся  диареи  и  задержка  роста  и  развития.  Чаще  всего  пациенты 

гибнут в первые годы жизни, но возможны «стертые» формы. 

Диагностика. 

В  периферической  крови  оценивается  количество  клеток 

с  фенотипом  CD4+,  CD8+,  CD14+,  CD19+,  CD38+,  DR.+  У  пациентов 

определяется  снижение  числа  CD4+ клеток,  но  лимфопения  отсутствует  за 

счет повышения количества CD8+ лимфоцитов, при нормальном содержании 

В-лимфоцитов 

плазматические 

клетки 

снижены 

или 

отсутствуют. 

Экспрессия  МНС  ІІ  класса  на  АПК  и  лимфоцитах  снижена  или  отсутствует. 

В сыворотке крови понижен уровень иммуноглобулинов.  

Лечение.

 Специфическое лечение не разработано. 

ИД, связанные с другими значительными дефектами  

Первичные  иммунодефициты,  сочетающиеся  с  другими  значительными 

нарушениями  (в  МКБ-10  рубрика  D82)  составляют  особую  группу  ИД. 

179

Наряду со снижением противоинфекционной защиты  при этих заболеваниях 

имеется  патология  других  органов  и  систем:  полиэндокринопатии,  тяжёлые 

нарушения  нервной  системы,  дефекты  кроветворения,  пороки  развития 

опорно-двигательного аппарата, поражения кожи. 

D82.0. Синдром Вискотта-Олдрича 

Частота  в  популяции  1:75 000-100 000.  Заболевание  связывают  с 

мутациями  в  гене  WASP  (Wiskott-Aldrich  syndrome  protein)  расположенном 

на  коротком  плече  X-хромосомы.  Ген  WASP  кодирует  белок  с  таким  же 

названием,  участвующий  в  сигнальной  трансдукции  и  поддержании 

цитоскелета.  Вследствие  дефектов  цитоскелета  нарушается  способность  Т-

лимфоцитов  взаимодействовать  с  другими  клетками,  в  том  числе 

способность  активировать  В-лимфоциты,  презентирующие  антиген,  что 

приводит  к  отклонениям  в  продукции  Ig.  Мутациями  гена  WASP  также 

объясняются Х-сцепленная тромбоцитопения и Х-сцепленная нейтропения. 

Клинические  проявления. 

Болеют  только  мальчики.  Проявляется  с 

первых  дней  жизни  геморрагическим  синдром  в  виде  петехий  и  мелены. 

Позже  у  всех  пациентов  появляется  экзематозный  дерматит,  часто  с 

пиодермией, у 90% наблюдается поражение ЖКТ, в 60% случаев отставание 

в развитии, у каждого 10-ого развивается лимфопролиферативная неоплазия. 

Имеется  повышенная  склонность  к  системной  герпетической  инфекции, 

грибковым заболеваниям. Обычно погибают в течение первых 10 лет жизни. 

Диагностика. 

Определяются  классы  и  субклассы  IgG,  IgM,  IgA,  IgE, 

IgD,  экспрессия  WASP  в  лимфоцитах,  проводится  исследование  первичного 

гемостаза  –  агрегатограмма  и  определение  размера  тромбоцитов  методом 

световой 

микроскопии. 

Выполняется 

молекулярно-генетическое 

исследование  гена  WASP.  У  пациентов  обнаруживают  тромбоцитопению 

и/или  тромбоцитопатию  (уменьшение  размеров,  изменение  морфологии, 

нарушение функции тромбоцитов – адгезии, агрегации и др.), эозинофилию, 

180

снижение уровней IgM и IgG3, повышение IgE, IgA, IgD. Экспрессия WASP в 

лимфоцитах снижена или отсутствует. 

Лечение

.  Спленэктомия  часто  помогает  уменьшить  проявления 

геморрагического синдрома. Эффективна трансплантация костного мозга, но 

донора  удается  подобрать  не  более  чем  11%  пациентов.  При  значительной 

эритропении  возможно  проведение  заместительной  терапии  эритроцитарной 

массой. Антибиотики (цефалоспорины,  аминогликозиды, полусинтетические 

пенициллины,  сульфаниламиды)  –  эффективны  в  отношении  бактериальной 

флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов. 

D82.1. Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа) 

Основанная 

на 

хромосомной 

аберрации 

(несбалансированной 

транслокации,  делеции  или  микроделеции  в  22  хромосоме)  эмбриопатия, 

затрагивающая  дериваты  3-го  и  4-го  глоточного  карманов:  паращитовидные 

железы, тимус, часто – дугу аорты. Распространенность составляет 1 на 4000 

новорожденных. 90% случаев спорадические, 10%  – наследуемые.  При этом 

ИД  стволовые  клетки  не  могут  заселить  отсутствующий  тимус  и, 

следовательно,  не  могут  дифференцироваться  в  Т-лимфоциты.  Один  из 

немногих ИД чаще встречающийся у девочек. 

Клинические  проявления. 

Уже  через  1-2  дня  после  рождения  может 

возникать  гипокальциемическая,  гиперфосфатемическая  тетания.  При  этом 

ИД  характерно  наличие  стигм  челюстно-лицевого  дисэмбриогенеза 

(гипертелоризма,  низко  расположенных  ушей,  недоразвития  нижней 

челюсти),  а  также  декстрапозиции  сердца  (часто)  и  других  пороков  сердца, 

проявления  которых  (цианоз,  одышка)  могут  доминировать  в  клинике  после 

рождения. 

Иммунная 

система 

пациентов 

успешно 

справляется 

с 

бактериальными  инфекциями,  но  беспомощна  перед  внутриклеточными 

патогенами  (даже  перед  вакциной  БЦЖ).  При  синдроме  Ди  Джорджа  часто 

возникают пневмоцистные пневмонии, характерны системные герпетические 

и  цитомегаловирусные  инфекции,  не  отторгаются  кожные  трансплантаты,