Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

181

отсутствуют  реакции  ГЗТ.  Обычно  пациенты  умирают  в  раннем  возрасте  от 

инфекционных  заболеваний,  но  чаще  от  сердечной  недостаточности.  Если 

пациент  переживет  6-месячный  возраст  –  может  произойти  постепенное 

спонтанное восстановление Т-клеточного иммунитета (после 5 лет). 

Диагностика. 

Определяется  сывороточное  содержание  IgG,  IgA,  IgM  и 

паратгормона,  число  клеток  с  фенотипом  CD3+,  CD4+,  CD8+,  CD19+, 

CD64+,  количество  тимических  мигрантов  (CD4+CD45RA+CD31+  клеток). 

Молекулярно-генетическое  исследование  –  выявление  del22q11.2  методом 

FISH (Fluorescent in situ Hybridization – флуоресцентная гибридизация 

in situ

). 

Обычно у пациентов обнаруживается лимфопения, снижение уровня NK и Т-

клеток  –  менее  30%  от  всех  лимфоцитов  (полное  отсутствие  тимуса 

встречается редко, поэтому, немного Т-клеток в крови имеется). Образование 

антител в норме или снижено (чаще IgA). 

Лечение.

 Коррекция  Т-клеточных  нарушений при этом  ИД может быть 

достигнута  трансплантацией  фетального  тимуса.  При  наличии  тяжелых 

пороков,  в  основном  определяющих  прогноз  для  жизни,  пересадка  тимуса 

считается недостаточно обоснованной.  

D82.3. X-сцепленный лимфопролиферативный синдром  

Другие  названия  болезнь  Дункана  или  синдром  Пуртильо.  Частота 

составляет  примерно  1  на  1 000 000  лиц  мужского  пола.  Известно  2  гена, 

расположенных  на  Х-хромосоме,  мутации  в  которых  отвечают  за  развитие 

болезни.  Ген  H2D1А  (60-70%)  кодирует  белок  SAP  –  лиганд  сигнальных 

молекул,  которые  экспрессируют  В-лимфоциты  инфицированные  вирусами, 

SAP  активирует  Т-киллеры  и  NK  Т-клетки,  и  ген  BIRC4  (30-40%),  продукт 

которого белок XIAP играет роль в запуске апоптоза.  

Клинические  проявления. 

Поражаются  лица  мужского  пола.  В 

типичных 

случаях 

манифестация 

ИД 

начинается 

под 

влиянием 

инфицирования  вирусом  Эпштейна-Барр.  Фульминантный  инфекционный 

мононуклеоз  выявляют  у  50-60%  пациентов,  и  чаще  всего  он  возникает 

182

между 2-м и 3-м годами жизни, но может манифестировать и в более позднем 

возрасте. Первые проявления мононуклеоза такие же, как у пациентов без ИД 

(лихорадка,  фарингит,  лимфоаденопатия  и  гепатоспленомегалия),  но 

выражены 

в 

более 

тяжелой 

форме. 

В 

дальнейшем 

заболевание 

прогрессирует,  развиваются  тяжелые  формы  гепатита  и  поражение  ЦНС.  В 

ряде  случаев  возникают  некрозы  в  печени,  что  служит  прогностически 

неблагоприятным 

фактором. 

Прогрессирующая 

поликлональная 

пролиферация  В-лимфоцитов  может  вызывать  вытеснение  других  видов 

клеток  в  косном  мозге  и  развитие  цитопении  (тромбоцитопении,  анемии  и 

т.д.). 70% пациентов  умирают до 10-летнего возраста, а при фульминантном 

инфекционном  мононуклеозе  в  сочетании  с  некрозом  печени  и  аплазией 

костного  мозга  летальность  достигает  96%.  У  20-25%  выживших  в  возрасте 

около 5 лет развиваются лимфомы (чаще В-клеточные). 

Диагностика. 

Определение классов и субклассов IgG, IgM, IgA, подсчет 

клеток  с  фенотипом  СD4+,  СD8+,  СD19+CD27+  (B-клетки  памяти),  CD64+, 

поиск  мутаций  в  генах  SH2D1А  и  BIRC4.  Наиболее  частыми  находками 

являются 

персистирующая 

агаммаглобулинемия 

с 

относительным 

увеличением уровня IgM и IgA; повышение уровня CD8+клеток, уменьшение 

числа  В-лимфоцитов  памяти  и  NK.  В  крови  обнаруживается  ДНК  вируса 

Эпштейна-Барр и повышенный титр антител против его антигенов. 

Лечение. 

Специфическое  лечение  не  разработано,  пациентам  проводят 

заместительную  терапию  иммуноглобулинами,  назначают  противовирусные 

препараты. Эффективной считают пересадку стволовых клеток. 

D82.4. ГиперIgE синдром (Job syndrome – синдром Иова) 

Частота – 1:50 000. Большинство случаев ИД являются спорадическими, 

в  части  случаев  выявлено  аутосомно-доминантное,  а  в  части  –  аутосомно-

рецессивное  наследование.  Молекулярные  дефекты  гиперIgE  синдрома  до 

конца  не  ясны.  При  аутосомно-рецессивной  форме  предполагают  роль 

гомозиготных делеций в гене TYK2, кодирующем тирозинкиназу-2 человека 

183

(Туk-2).  Дефицит  Туk-2  служит  причиной  нарушений  сигнального  пути 

цитокинов, включая интерфероны, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23. У пациентов 

с  доминантным  наследованием  и  спорадическими  формами  доказана  роль 

мутаций  в  гене  STAT3,  приводящих  к  дисморфогенезу  и  подавлению 

образования  Th17.  В  результате  снижения  продукции  и  ответа  на  ИФ-γ  и 

TGFβ страдает функция Thl и нарушается хемотаксис нейтрофилов. 

Клинические  проявления.

  У  пациентов  с  первых  месяцев  жизни 

выявляются  атопические  дерматиты  (в  100%  случаев),  склонность  к 

респираторным  аллергозам,  отеку  Квинке.  Характерными  проявлениями 

являются  дефекты  костей  и  зубов,  склонность  к  переломам,  холодные 

абсцессы,  рецидивирующие  гнойные  деструктивные  пневмонии,  поражение 

ЛОР-органов, кандидамикоз. 

Диагностика. 

Определение  классов  и  субклассов  IgE,  IgG,  IgM,  IgA, 

подсчет  Th17  (CD4+ИЛ17+  клеток)  в  периферической  крови  методом 

проточной  цитофлуориметрии,  поиск  мутаций  в  гене  STAT3.  У  пациентов 

определяется  повышение  IgE  (свыше  1000  UE/мл),  иногда  IgG  и  IgM, 

снижение или отсутствие, Th17, эозинофилия, нарушение фагоцитоза. 

Лечение. 

Специфическая  терапия  не  разработана.  Целью  лечения 

является  контроль  инфекции.  Назначаются  антибиотики,  противогрибковые 

и  противовирусные  препараты  (при  необходимости).  Симптоматическое 

лечение клинических синдромов проводят в  комплексе с гамма-глобулином. 

Положительные результаты получены при применении γ-интерферона. 

Общий вариабельный иммунодефицит  

Общий  вариабельный  иммунодефицит  (ОВИД),  также  известный  как 

приобретенная 

гипогаммаглобулинемия 

(В 

МКБ-10 

рубрика 

D83) 

представляет собой группу из примерно 150 первичных иммунодефицитов, у 

которых  схожие  проявления  (в  том  числе  гипогаммаглобулинемию),  но 

различная этиология. Рубрика содержит 4 наименования:  

184



D83.0.  ОВИД  с  преобладающими  отклонениями  в  количестве  и 

функциональной активности В-клеток.  



D83.1.  ОВИД  с  преобладающими  отклонениями  в  количестве  и 

функциональной активности регуляторных Т-клеток. 



D83.2. ОВИД с аутоантителами к В- и Т-клеткам. 



D83.3. Другие ОВИД. 

Для  большинства  вариантов  ОВИД  генетические  причины  пока 

неизвестны,  но  наиболее  вероятными  кандидатами  на  роль  этиологических 

факторов  являются  гены  ICOS,  TACI,  CD19,  TNFRSF13C,  CD20,  CD81.  Ген 

ICOS  кодирует  молекулу  CD278,  которая  экспрессируется  на  Тh2  и 

относится  к  CD28-суперсемейству  костимуляторных  молекул.  TACI  –  ген 

трансмембранного  протеина  на  поверхности  В-лимфоцитов,  относящегося  к 

суперсемейству  рецепторов  ФНО  и  отвечающего  за  Т-хелпер  независимую 

продукцию  антител,  переключение  изотипов  Ig,  гомеостаз  клетки.  Ген 

TNFRSF13C  кодирует  протеин  BAFF  также  относящийся  к  суперсемейству 

рецепторов ФНО и необходимый для выживания зрелых В-клеток. Молекула 

клеточной  поверхности  CD19,  взаимодействуя  с  BCR,  повышает  порог  его 

чувствительности. Молекулы CD20, действуя в качестве кальциевых каналов, 

обеспечивают  оптимальный  B-клеточный  иммунный  ответ,  в  частности, 

против Т-независимых антигенов. На В-лимфоцитах CD81 совместно с CD19, 

CD21  и  CD225  образует  комплекс  для  передачи  сигнала  с  поверхности 

клетки.  На  Т-лимфоцитах  CD81  ассоциирован  с  CD4  и  CD8  и  вместе  с  CD3 

обеспечивает костимуляторные сигналы.  

Возможны  приобретенные  варианты:  ИД  может  возникать  в  результате 

образования  аутоантител,  блокирующих  передачу  сигнала  между  Т-  и  В-

клетками.  Подозревается  связь  с  вирусом  Эпштейна-Барр.  Общим  в 

патогенезе этих заболеваний является то, что все они связаны с нарушением 

взаимодействия  Т-  и  В-лимфоцитов  и  замедлением  трансформации  В-

лимфоцитов в плазматические клетки. 

185

Общий  вариабельный  иммунодефицит,  вероятно,  является  наиболее 

часто встречающимся первичным иммунодефицитом (5-20: 10 000). Имеются 

два возрастных интервала, в которые чаще всего он проявляется: первый – в 

6-10  лет,  второй  –  в  26-30  лет,  причем  до  развития  заболевания  пациенты 

являются  практически здоровыми людьми. Варианты ОВИД не различаются 

между собой по клинике. Дифференциальный диагноз между ними возможен 

только при иммунологическом и генетическом исследовании. 

Клинические 

проявления. 

Синдром 

нарушенного 

всасывания 

встречается  у  36-95%  лиц  с  ОВИД.  Чаще  он  характеризуется  постоянной 

диареей, 

развивается 

дефицит 

массы 

тела, 

появляются 

гипопротеинемические  отеки,  анемия,  гипокальциемия  и  остеомаляция. 

Характерны 

рецидивирующие 

бактериальные 

инфекции 

уха, 

глаза, 

придаточных  пазух  носа,  бронхов,  легких,  кожи,  желудочно-кишечного 

тракта,  суставов,  костей,  нервной  системы,  околоушной  железы  и  т.д.  Эти 

инфекции поддаются лечению антибиотиками, но повторяются после отмены 

препаратов. 

Вирусные 

инфекции 

также 

обычно 

реагируют 

на 

противовирусные препараты. Отмечается увеличение лимфатических узлов и 

селезенки. Нередко выявляется узловая лимфоидная гиперплазия желудочно-

кишечного  тракта,  афтозный  стоматит,  артралгии  (чаще  в  суставах  пальцев, 

запястья,  локтевых  и  коленных).  У  40%  пациентов  диагностируются 

аутоиммунные  синдромы  особенно  часто  атрофический  гастрит  с 

пернициозной  анемией,  тромбоцитопения  и  гемолитическая  анемия.  Могут 

быть  ревматоидный  артрит,  целиакия.  Лимфомы  при  ОВИД  встречаются  в 

300  раз,  а  рак  желудка  в  50  раз  чаще,  чем  в  популяции.  Следует  учитывать, 

что  при  этом  ИД  вакцины  на  основе  полисахаридов  и  белковых  антигенов 

(пневмококковая,  столбнячная  и  дифтерийная)  практически  не  индуцируют 

выработку антител. 

Диагностика. 

Определение  классов  и  субклассов  IgG,  IgM,  IgA, 

субпопуляций  лимфоцитов  СD3,  CD4,  CD8,  CD19,  CD20,  CD81,  CD278, 

CD16/56,  CD25,  HLA-DR,  анализ  гена  TACI.  У  пациентов  обнаруживается