Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

206

Центральная 

селекция

Т-лимфоцитов.

Эпителиальные 

клетки 

мозгового  слоя  тимуса  экспрессируют  транскрипционный  фактор  AIRE, 

обеспечивающий  включение  генов,  кодирующих  белки  различных  тканей 

организма.  В  результате  эти  клетки  могут  синтезировать  и  презентировать 

тимоцитам,  проходящим  селекцию,  практически  любые  белки  нашего 

организма  (аутоантигены).  Лимфоциты,  TCR  которых  обладают  высоким 

сродством  к  презентированным  аутоантигенам,  подвергаются  апоптозу  или 

превращаются  в  регуляторные  клетки.  Однако  лимфоциты  с  низкой 

аффинностью  к  аутоантигенам  могут  миновать  этот  этап,  размножиться  и 

попасть  в  кровоток

.

  Следующий  этап  элиминации  таких  потенциально 

аутореактивных клонов Т-лимфоцитов реализуется на периферии. 

Периферическая  селекция  Т-лимфоцитов

.  В  норме  вышедшие  из 

тимуса  Т-лимфоциты  благодаря  наличию  соответствующих  рецепторов 

могут  из  циркуляции  проникнуть  только  в  лимфатические  узлы,  и  не  могут 

попасть  ни  в  какие  другие  органы  и  ткани.  Следовательно,  аутореактивный 

наивный  Т-лимфоцит, который  избежал апоптоза в тимусе, не сможет найти 

свой аутоантиген и через 4-5 дней погибнет. 

Регуляторные  Т-клетки

.  В  развитии  неотвечаемости  на  собственные 

антигены 

также 

участвуют 

T

reg

. 

Толерантность, 

обусловленная 

регуляторными 

клетками, 

называется 

регуляторная 

толерантность

. 

Существует  два  типа  регуляторных  клеток.  Общим  для  обоих  видов 

регуляторных клеток является экспрессия CD4 и CD25  на их поверхности, а 

также транскрипционного фактора FoxP3. 

Аутореактивные  Т-лимфоциты,  превратившиеся  в  регуляторные  Т-

клетки

в тимусе, называются

 естественными или натуральными (nT

reg

)

. При 

распознавании  на  периферии  аутоантигенов,  презентированных  АПК  или 

соматическими  клетками  (которые  в  определенных  ситуациях  также  могут 

экспрессировать  антигены  в  комплексе  с  МНС  II  класса)  nT

reg

  начинают 

продуцировать  TGF-β  и  ИЛ-10.  Эти  цитокины  подавят  активацию  и 

дифференцировку  в  эффекторные  клетки  аутореактивных  Т-лимфоцитов,  в 

207

случае  распознания  ими  аутоантигена.  Более  того,  в  отсутствие 

провоспалительных  цитокинов  под  влиянием  TGF-β  и  ИЛ-10  эти 

аутореактивные 

Т-лимфоциты 

превращаются 

в 

индуцированные 

регуляторные  Т-клетки

(iTreg),  включающие  в  себя  регуляторные  клетки 

первого  типа  (T

reg

1),  продуцирующие  ИЛ-10,  и  Т-хелперы  3  (Т

H

3), 

продуцирующие  TGF

-

β.  В  результате  содержание  цитокинов  в  среде  еще 

больше возрастет. 

Еще 

одним 

механизмом 

формирования 

периферической 

аутотолерантности  является 

индукция  анергии

  аутореактивных  клонов. 

Известно,  что  клетки  периферических  тканей  презентируют  на  своей 

поверхности собственные антигены в комплексе с молекулами МНС I класса, 

а  дендритные  клетки  –  с  молекулами  МНС  обоих  классов.  Однако  клетки 

периферических  тканей  не  экспрессируют  костимулирующие  молекулы,  а 

ДК  в  отсутствие  провоспалительных  цитокинов  экспрессируют  их  в 

минимальном  количестве.  В  случае  распознавания  антигена  Т-лимфоцитами 

в  отсутствии  костимулирующих  сигналов  от  АПК,  развивается  стабильная 

утрата способности Т-лимфоцитов к активации или их анергия. 

Таким  образом,

центральная  селекция  –  это  механизм  позволяющий 

элиминировать  вновь  сформированные  высоко  аутореактивные  клоны  Т-

лимфоцитов 

в 

тимусе. 

Принцип 

периферической 

толерантности, 

индуцируемой у зрелых потенциально аутореактивных лимфоцитов, все-таки 

покинувших  тимус,  основан  на  индукции  анергии  или  неотвечаемости  на 

аутоантигены, супрессии регуляторными клетками или индукции развития из 

наивных Т-лимфоцитов регуляторных клеток, а не эффекторных. 

Селекция 

аутореактивных 

В-лимфоцитов.

Этот 

процесс 

осуществляется по принципам аналогичным селекции Т-лимфоцитов. Можно 

выделить следующие этапы селекции аутореактивных В-лимфоцитов: 



клональная селекция незрелых B клеток в костном мозге;  



периферическая селекция наивных B клеток;  

208



недостаток помощи от T клеток. 

Центральная  селекция  В-лимфоцитов  осуществляется  в  костном  мозге. 

Аутоспецифические  В-клетки,  провзаимодействовавшие  со  стромальными 

клетками костного мозга, аналогично Т-лимфоцитам подвергаются апоптозу. 

Те  аутореактивные  В-лимфоциты,  которые  все-таки  попали  в  циркуляцию, 

могут  здесь  встретить  и  распознать  аутоантиген,  но  после  связывания 

антигена  В-клетки  утрачивают  на  своей  поверхности  молекулы  адгезии, 

позволяющие  им  попасть  в  лимфатический  узел,  а  без  костимуляции  со 

стороны  дендритных  клеток  лимфатических  узлов  В-лимфоциты  погибают. 

Аутореактивные  клоны  В-лимфоцитов,  избежавшие  элиминации  на  этапах 

центральной  и  периферической  селекции,  могут  служить  источником 

аутоантител,  но  концентрация  их  будет  невелика,  поскольку  без  Т-

лимфоцитов 

В-клетки 

не 

могут 

эффективно 

пролиферировать 

и 

продуцировать  антитела.  Поэтому  у  любого  здорового  человека  можно 

выявить  аутоантитела  к  широкому  спектру  аутоантигенов,  но  в  небольших, 

диагностически не значимых количествах. 

Этиология аутоиммунных заболеваний 

К  развитию  аутоиммунной  патологии  может  привести  поломка  любого 

из  механизмов,  обеспечивающих  толерантность  к  собственным  антигенам. 

Нарушение тимической селекции, по всей видимости, одна из самых важных 

причин утраты толерантности к собственным антигенам. 

Нарушение  тимической  селекции. 

С  периода  полового  созревания 

начинается постепенная инволюция тимуса – каждый год примерно 3% ткани 

вилочковой железы замещается жировой и соответственно тот путь, который 

проходят  Т-лимфоциты  в  процессе  селекции  уменьшается,  а  вероятность 

того,  что  аутореактивные  Т-лимфоциты  избегнут  апоптоза  и  выйдут  в 

циркуляцию  увеличивается.  Соответственно  увеличивается  и  риск  развития 

аутоиммунных 

заболеваний. 

Длительный 

прием 

кортикостероидных 

209

препаратов,  как  и  хронический  стресс,  сопровождающийся  повышенной 

продукцией  гормонов  надпочечников,  ускоряют  инволюцию  тимуса  и  тем 

самым приводят к нарушению процессов центральной селекции. 

Аутоиммунные 

заболевания 

часто 

начинаются 

через 

короткий 

промежуток  после  острых  инфекций.  Считается,  что  выделяемые  в  ответ  на 

инфицирование  провоспалительные 

цитокины,  способствуют  выходу 

незрелых клеток не только из костного мозга, но и из тимуса. В этом случае 

повышается вероятность выхода в циркуляцию Т-лимфоцитов, непрошедших 

селекцию, а значит с большой вероятностью аутореактивных. 

Нарушение 

периферической 

селекции. 

Наивные 

лимфоциты, 

покидающие  центральные  органы  иммунной  системы,  в  нормальных 

условиях не могут попасть ни в какие ткани, а только в лимфатические узлы. 

Однако при развитии воспалительной реакции в ответ, например, на инвазию 

патогенов,  на  эндотелии  сосудов,  локализующихся  в  очаге  воспаления, 

начинается  усиленная  экспрессия  молекул  адгезии,  что  обеспечивает  выход 

лейкоцитов  из  циркуляции.  Благодаря  этому,  в  ткань  могут  мигрировать  и 

аутореактивные Т-лимфоциты, избежавшие селекции в тимусе и попавшие в 

кровоток.  Разрушение  клеток  и  тканей  в  результате  инфекционного 

воспалительного  процесса  приводит  к  презентации  аутоантигенов,  в  том 

числе внутриклеточных, которые ранее были «спрятаны». С другой стороны, 

взаимодействие  продуктов  патогенов  с  PRRs  вызывает  активацию 

дендритных  клеток:  усиленное  выделение  провоспалительных  цитокинов  и 

увеличение  экспрессии  на  их  поверхности  костимулирующих  молекул.  В 

таких 

условиях, 

наивные 

аутореактивные 

Т-лимфоциты 

могут 

активироваться, 

активно 

размножиться 

и 

дифференцироваться 

в 

эффекторные аутореактивные лимфоциты.  

Иммунопривилегированные  органы

.  По  определению  P.Medawar 

иммунологически 

привилегированными 

называются 

органы, 

при 

трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения 

при  условии,  если  не  происходит  васкуляризации  трансплантата.  К  этим 

210

органам относят головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, 

внутренние  среды  глаза,  беременную  матку,  щитовидную  железу.  Антигены 

иммунопривилегированных 

органов 

по 

неизвестной 

причине 

не 

представлены  в  тимусе,  поэтому  аутореактивные  Т-лимфоциты,  способные 

распознать  эти  антигены  не  элиминируются  в  процессе  центральной 

селекции. 

Нарушение 

барьерной 

защиты 

иммунологически 

привилегированных  органов  может  стать  причиной  аутоиммунных  реакций.

Развитие  воспаления  значительно  повышает  вероятность  поступления  в  эти 

органы аутореактивных клонов Т-клеток. Так при травме или инфекционном 

воспалении яичка может развиться 

аутоиммунный орхит,

 при иммунизации 

животных  основным  белком  миелина  в  полном  адъюванте  Фрейнда 

развивается 

экспериментальный аллергический энцефаломиелит.

Классическим  примером  аутоиммунной  реакции  в  иммунологически 

привилегированном 

органе 

является 

симпатическая 

офтальмия

– 

воспалительное  вялотекущее  негнойное  заболевание  второго,  до  этого 

здорового,  глаза,  обусловленное  поражением  (обычно  травмой)  первого. 

Возникает  это  воспаление  через  недели  и  месяцы  после  травмы.  В  случае 

тяжелых повреждений одного глаза риск развития симпатической офтальмии 

второго  достигает  20%.  Выборочность  заболевания,  вероятно,  обусловлена 

тем,  что  репертуар  TCR  и  BCR  формируется  случайным  образом  и  у  этих 

20% на момент травмы в циркуляции по воле случая были аутореактивные к 

собственным  антигенам  глаза  Т-лимфоциты.  В  результате  образовались 

эффекторные  аутоспецифичные  Т-клетки,  инициировавшие  воспалительную 

реакцию во втором, ранее здоровом глазе. 

Модификация структуры собственных белков организма. 

Некоторые 

лекарственные  средства,  а  также  тяжелые  металлы,  такие  как  свинец  или 

ртуть,  могут  индуцировать  развитие  аутоиммунных  реакций.  Не  все 

механизмы  реализации  аутоиммунных  процессов,  возникающих  при 

воздействии этих веществ понятны, но предполагается, что они связываются 

с  белками  организма,  изменяя  их  конформацию  и  антигенные  свойства.  В