Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

211

результате  иммунная  система  воспринимает  собственные  измененные  белки 

как  чужеродные  и  соответственно  на  них  реагирует.  Большинство 

лекарственных  болезней  связано  именно  с  изменением  структуры 

собственных  белков  и  появлением  антител  против  них.  Лекарственная 

болезнь может поражать самые разные органы и имеет очень разнообразную 

клинику,  однако  при  отмене  медикаментов  процесс  может  полностью 

закончиться и наступит выздоровление, так как нет антигена – нет ответа. 

Наиболее  известные  примеры  состояний,  ассоциированных  с  приемом 

лекарственных  препаратов  –  это  аутоиммунная  гемолитическая  анемия 

индуцированная 



-метил-ДОФА,  который  модифицирует  D  (Rh)  антиген, 

системная  аутоагрессия  (вплоть  до  волчаночного  синдрома)  под  влиянием 

пенициллинамида и прокаинамида, полиартрит с образованием антиядерных 

антител,  вызываемый  изониазидом,  резистентность  к  β

2

-агонистам  при  их 

частом приеме вследствие модификации β

2

-адренорецепторов, приводящей к 

выработке блокирующих антител.  

Молекулярная  мимикрия. 

Молекулярная  мимикрия  –  схожесть 

отдельных  белковых  молекул  инфекционных  агентов  с  антигенами 

организма  человека.  В  результате  иммунный  ответ,  направленный  против 

патогенов, может быть реализован и против собственных тканей организма. 

Наличие  схожих  эпитопов  в  составе  антигенов  Yersinia  enterocolitica  и 

рецепторов к тиреотропному гормону может приводить к тому, что антитела, 

выработанные  против  данного  возбудителя,  будут  стимулировать  либо 

подавлять  продукцию  гормонов  щитовидной 

железы. 

Антитела  к 

пневмококковому 

полисахариду 

могут 

перекрестно 

реагировать 

с 

антигенами сердца и почек. Аутоантитела, выявляемые при язвенном колите, 

взаимодействуют  с  некоторыми  штаммами  E.coli.  Установлено,  что 

поражение  при  болезни  Чагаса  связано  с  антителами  к  Trypanosoma  cruzi. 

Антигены  Klebsiela  имеют  схожесть  с  HLA-B27,  что  может  играть  роль  в 

патогенезе  анкилозирующего  спондилита.  Гомология  некоторых  белков 

теплового  шока  (БТШ)  микобактерии  туберкулеза  (МТ)  и  человека 

212

составляет  80%,  в  результате  БТШ  являются  четвертым  фактором 

вирулентности МТ, поддерживающим хроническое течение воспалительного 

процесса за счет индукции аутоиммунных процессов. 

В  качестве  классического  примера  заболевания,  патогенез  которого 

связан с молекулярной мимикрией, обычно приводят острую ревматическую 

лихорадку, но это не совсем верно. При ревматической лихорадке, как и при 

постстрептококковом  гломерулонефрите,  антитела  вырабатываются  против 

стрептококкового  антигена  М.  Этот  антиген  имеет  высокое  сродство  к 

коллагену  IV,  входящему  в  состав  базальных  мембран  клубочков  почек,  а 

также  соединительной  ткани  эндокарда,  суставов,  кожи.  В  результате 

поражения  указанных  органов  инициируют  антистрептококковые  антитела, 

связываясь с комплексами антиген-коллаген IV.  

Дефекты 

регуляторных 

Т-лимфоцитов. 

Этот 

вариант 

часто 

обусловлен  мутациями  гена  FOXP3.  У  мышей  известна  мутация  sc  (scurfy), 

фенотипически 

проявляющаяся 

полиспецифическими 

аутоиммунными 

поражениями  кишечника,  эндокринных  и  других  органов.  У  человека 

описана  рецессивная  мутация  этого  гена,  вызывающая  сцепленный  с  Х-

хромосомой  синдром  полиэндокринопатии,  энтеропатии  —  IPEX-синдром 

(Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).  

Фенотипически  сходные  изменения  наблюдают  при  мутации  или 

нокауте генов (gene knockout) ИЛ-2, его рецептора, а также TGFβ, CTLA-4 и 

PD-1  (мембранные  молекулы  регуляторных  T-лимфоцитов,  участвующие  в 

реализации  их  функций).  Во  всех  случаях  в  основе  патогенеза  заболевания 

лежит  ослаблении  функции  различных  регуляторных  Т-клеток,  как 

следствие,  нарушается  формирование  регуляторной  толерантности,  что 

существенно повышает риск развития аутоагрессии. 

Генетические  факторы. 

Важную  роль  в  развитии  аутоиммунных 

заболеваний  играет  генетическая  предрасположенность,  связанная  с 

полиморфизмом  генов  системы  HLA.  Уже  идентифицирован  ряд  аллельных 

вариантов  молекул  HLA  II  класса  ассоциированных  с  нарушением 

213

аутотолерантности. 

Например, 

анкилозирующий 

спондилит 

чаще 

встречается у носителей HLA-В27, ревматоидный артрит – HLA-DR4, СКВ – 

HLA-DR3,  целиакия  – 

HLA-DQ2/DQ8, 

сахарный  диабет  (СД)  I  типа  –  у 

гетерозигот  HLA-DR4/HLA-DR3,  в  то  время  как  генотип  HLA-DR2 

ассоциирован с наиболее низкой частотой развития СД I типа. 

В  развитии  аутоиммунной  патологии  также  играют  роль  дефекты  ряда 

генов,  обусловливающие  нарушение  центральной  и  периферической 

селекции.  Так,  например,  дефект  генов,  кодирующих  белок  AIRE 

проявляется  в  виде  наследственного  аутоиммунного  полигландулярного 

синдрома  1  (APS-1).  Мутации  генов,  которые  кодируют  факторы, 

угнетающие  пролиферацию  активированных  Т-лимфоцитов,  например 

CTLA4,  ведут  к  гиперактивации  иммунного  ответа  и  повышают  риск 

развития  аутоиммунных  процессов

.

  Наследственный  дефицит  С1,  С2  и  С4 

компонентов  комплемента ассоциирован с развитием СКВ. Гиперэкспрессия 

или  гипоэкпрессия  генов  цитокинов,  факторов  трансдукции  клеточного 

сигнала  и  некоторых  ранних  транскрипционных  факторов  также  связаны  с 

развитием АЗ (например, гиперэкспрессия Ras в синовиальных фибробластах 

наблюдается  при  ревматоидном  артрите).  Мутации  в  генах  рецепторов 

NOD2,  участвующих  в  антибактериальной  защите  и  ограничивающих 

поступление  антигенов  комменсалов  в  слизистую  кишечника,  могут  быть 

причиной Болезни Крона. 

Генетическая предрасположенность приводит к  развитию АЗ, далеко не 

в  100%  случаев.  Важную,  но  не  всегда  понятную    роль  в  инициации 

аутоиммунных  заболеваний,  играют  факторы  внешней  среды,  такие  как 

инфекционные  заболевания,  особенности  питания,  прием  медикаментов  и 

воздействие  токсинов.  Совместное  влияние  генетических  и  средовых 

факторов  способствует  преодолению  механизмов  толерантности  и  развитию 

аутоиммунной  патологии.  У  генетически  предрасположенных  к  АЗ  людей 

больше шансов возникновения ряда совпадений – нарушения  толерантности 

и встречи аутореактивных клонов лимфоцитов, вышедших на периферию со 

214

своим  аутоантигеном,  который  в  других  условиях  (без  воздействия 

инфекционного  фактора  и  развития  воспаления  или  действия  лекарств, 

токсинов, травмы и т.д.) был бы недоступен. 

Иммунодефицитные  заболевания.

  Иммунодефицитные  заболевания 

могут  приводить  к  нарушению  формирования  аутотолерантности  и  как 

следствие к аутоиммунной патологии. 

Патогенез аутоиммунных заболеваний 

Само  по  себе  присутствие  в  организме  аутоантител  и  аутореактивных 

клонов  Т-лимфоцитов  еще  не  означает  наличие  патологического  процесса. 

Так,  у  всех  людей  в  сыворотке  присутствуют  небольшие  количества 

«естественных» аутоантител, которые в силу слабого сродства к антигенам и 

ограниченности  эффекторных  функций  не  способны  вызвать  повреждение 

тканей.  Практически  у  всех  здоровых  людей  определяются  в  небольшом 

(диагностически  незначимом)  титре  антифосфолипидные  антитела,  антитела 

к 

тиреопероксидазе 

и 

тиреоглобулину, 

антинуклеарные 

антитела, 

ревматоидный фактор и др. В основе аутоиммунной патологии лежат только 

те  формы  иммунного  ответа  на  собственные  антигены,  которые  вызывают 

повреждение  клеток  и/или  тканей,  несущих  аутоантиген.  Причем  в  основе 

патологических процессов, приводящих к повреждению тканей антителами и 

эффекторными  Т-лимфоцитами  при  аутоиммунных  заболеваниях,  лежат  те 

же иммунные механизмы, которые используются в защите против инфекций. 

В  патогенезе  аутоиммунных  заболеваний  основную  роль  играет 

гиперчувствительность  II  и  III  типов,  меньшее  значение  имеют  клеточно-

опосредованные  реакции  (IV  тип).  Иммунные  реакции,  реализуемые  по 

механизму  I  типа  гиперчувствительности  (IgE-опосредованные  реакции), 

существенной роли в развитии аутоиммунной патологии не имеют.

II  тип  гиперчувствительности

.    Этот  тип  гиперчувствительности 

традиционно  называется  цитотоксическим,  хотя  повреждение  клеток 

215

является  конечным  этапом  реакции  далеко  не  во  всех  случаях  (таблица  13). 

Особенностью  II  типа  является  то,  что  антиген  фиксирован,  то  есть  тесно 

связан  либо  с  клеткой  (располагается  на  ее  поверхности  или  находится  в 

цитоплазме  клетки),  либо  с  экстрацеллюлярным  матриксом  (например, 

коллагеном  IV  типа).  Аутоантитела  вырабатываемые  против  этих  антигенов 

относятся  преимущественно  к  классу  G,  реже  M.  При  связывании  антител  с 

аутоантигенами в тканях образуются фиксированные иммунные комплексы.  

Таблица 13 – Характеристики реакций гиперчувствительности II типа  

Факторы 

Варианты 

Цитотоксический 

Не цитотоксический 

Антитела (класс) 

IgG и IgM 

IgG и IgM 

Антиген 

Тканевой, мембранный или 
цитоплазменный  

Клеточные рецепторы 

Эффекторный 
механизм 

Активация комплемента, 
армирование фагоцитов, NK- и Т 
клеток, посредством связывания 
аутоантител с Fc-рецепторами  

Антитело, связываясь с 
рецептором, нарушает его 
функцию  

Последствия 

Гибель клетки,  повреждение 
ткани 

Связаны с нарушением 
передачи сигналов 

Примеры 

Аутоиммунная анемия, 
тромбоцитопения, нейтропения 

Болезнь Грейвса, 
миастения gravis 

Далее  процесс  развивается  так  же,  как  при  внедрении  инфекции:  комплексы 

антиген-антитело  активируют  комплемент  по  классическому  пути.  В 

результате  этого  появляются  С3а  и  С5а  компоненты  комплемента,  которые, 

действуя на сосуды, вызывают расширение артериол, выход в ткани жидкости 

и экстравазацию лейкоцитов,  то есть инициируется  местная воспалительная 

реакция. 

Третий 

компонент 

воспаления 

– 

альтерация 

обусловлен 

образованием 

на 

поверхности 

несущих 

аутоантиген 

клеток 

мембраноатакующих  комплексов,  разрушающих  клеточные  мембраны,  а 

также 

цитолитическим 

действием 

армированных 

аутоантителами 

эффекторных клеток.