Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

221

Продолжение таблицы 17. 

Системные аутоиммунные заболевания (тип реакции) 
Ревматоидный артрит (IV, II, III) 
Ювенильный ревматоидный артрит (IV, II, III) 
Склеродермия (III, IV) 
Дерматомиозит (III, IV) 
Синдром Шегрена (III, IV) 
Дискоидная красная волчанка (III, IV) 
Системная красная волчанка (III, IV) 

Принципы диагностики аутоиммунных заболеваний 

В  целом  клинико-лабораторные  проявления  аутоиммунной  патологии 

очень  разнообразны  и  зависят  в  первую  очередь  от  того  какие  конкретно 

органы  и  системы  подверглись  аутоагрессии.  Тем  не  менее,  существуют 

универсальные признаки, типичные для всех заболеваний данной этиологии. 

Если  не  касаться  деталей,  механизмы,  лежащие  в  основе  патогенеза 

аутоиммунных  заболеваний  идентичны  механизмам  противоинфекционного 

иммунитета,  и  направлены  на  формирование  воспаления.  Поэтому 

клинические  проявления  воспаления  (такие  как  повышение  температуры 

тела,  сосудистые  реакции,  нарушение  самочувствия,  снижение  аппетита),  а 

также  изменения  лабораторных  показателей,  характеризующих  активность 

воспалительного процесса, определяются при всех формах этой патологии. 

Неспецифические  признаки  АЗ.

  К  неспецифическим  лабораторным 

признакам АЗ относятся изменения в общем анализе крови: повышение СОЭ, 

лейкоцитоз,  сдвиг  лейкоцитарной  формулы  влево  с  появлением  юных  форм 

лейкоцитов. Кроме того, у пациентов может наблюдаться повышение в крови 

концентрации C-реактивного белка и других БОФ.  

Следует  отметить,  что  при  органных  поражениях,  когда  количество 

антигена 

небольшое, 

указанные 

лабораторные 

изменения 

могут 

отсутствовать  или  быть  выражены  незначительно.

В  то  время  как  при 

системных  аутоиммунных  заболеваниях  показатели  острофазового  ответа, 

222

как  правило,  существенно  отклоняются  от  нормальных  значений  и  могут 

быть использованы для мониторинга эффективности лечения. 

Специфические 

диагностические 

маркеры 

АЗ. 

Наиболее 

специфичными  лабораторными  маркерами  АЗ  являются  повышенные 

концентрации  аутоантител.

Содержание  антител  обычно  определяют 

методом  непрямой  иммунофлюоресценции  и  методом  иммуноферментного 

анализа  или  иммуноблоттинга.  Метод  непрямой  иммунофлюоресценции

является  наилучшим  для  определения  антител  к  нерастворимым  тканевым 

аутоантигенам,  причем,  в  одном  тесте  можно  определить  антитела  к 

нескольким  мишеням,  что  делает  его  оптимальным  методом  для  скрининга 

аутоантител.  Чтобы  идентифицировать  антиген  –  мишень  аутоантител, 

используется метод иммуноферментного анализа или

иммуноблоттинг. 

Диагностическая значимость определения аутоантител 

Ревматоидный  фактор

(РФ)

.  РФ  представляет  собой  гетерогенную 

группу  аутоантител  (классов  IgM,  IgG,  IgА)  к  Fc-фрагменту  IgG.

Классический  ревматоидный  фактор  (до  90%  случаев)  –  представляет  собой 

антитела класса М против Fc-фрагментов IgG.  

Ревматоидный  фактор  не  является  строго  специфичным  тестом  для 

диагностики  ревматоидного  артрита  (РА).  В  высоком  титре  РФ  выявляется 

при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, синдроме Шегрена, других 

аутоиммунных  заболеваниях,  сопровождающихся  поражением  суставов,  а 

кроме  того  при  инфекционном  эндокардите  и  некоторых  хронических 

заболеваниях  печени.  В  низком  титре  (до  1:80)

РФ  можно  выявить  у  1-5% 

здоровых  лиц  моложе  60  лет.  С  возрастом  количество  человек,  у  которых 

выявляется  РФ  в  низком  титре,  увеличивается  и  среди  людей  старше  80  лет 

достигает 30%. 

При  ревматоидном  артрите  РФ  определяется  у  60-80%  пациентов 

(диагностическая  чувствительность  теста).  Недостатком  РФ  в  качестве 

диагностического  маркера  РА  является  его  низкая  специфичность,  не 

223

превышающая  60-70%,  а  также  то,  что  уровень  РФ  при  РА  повышается 

только через 3-6 месяца от начала заболевания. 

Другим  заболеванием,  в  диагностике  которого  РФ  имеет  большое 

значение,  является  синдром  Шегрена  (аутоиммунное  поражение  слюнных  и 

слезных  желез).  При  этом  заболевании  диагностическая  чувствительность 

повышения РФ составляет 90-95%.  

В  диагностике  других  аутоиммунных  заболеваний  РФ  не  играет 

существенной роли. 

Антитела 

к 

цитруллинированным 

протеинам. 

Для 

ранней 

диагностики 

РА 

большое 

значение 

имеет 

выявление 

антител 

к 

цитруллинированным  белкам

. 

Причиной  появления  антицитруллиновых 

антител  при  ревматоидном  артрите  является  воспаление  синовиальной 

оболочки,  в  результате  которого  разные  белки  соединительной  ткани 

(фибрин,  виментин  и  др.  пептиды)  подвергаются  модификации  и  в  них 

образуется  множество  остатков  цитруллина,  которые  становятся  мишенью 

аутоантител.

В семейство "антицитруллиновых антител" входят 

антитела к 

циклическому  цитруллинированному  пептиду

  (АЦЦП  или  anti-CCP  от 

англ. 

anti 

cyclic 

citrullinated 

peptide 

antibody), 

антитела 

к 

модифицированному 

цитруллинированному 

виментину

  (АМЦВ/anti-

MCV), а также 

антикератиновые антитела 

(АКА). 

Определение 

АЦЦП 

благодаря 

высокой 

диагностической 

чувствительности  и  специфичности,  близким  к  95%,  стало  золотым 

стандартом диагностики РА. Эти аутоантитела могут появляться в сыворотке 

крови  за  1  год  до  начала  заболевания,  и  их  встречаемость  в  дебюте  РА 

составляет  40-50%,  что  значительно  выше  чувствительности  РФ,  которая  на 

ранних  этапах  заболевания  не  превышает  10–15%.  Антитела  АЦЦП  не 

встречаются  у  здоровых  лиц,  а  вероятность  обнаружения  АЦЦП  при  других 

воспалительных поражениях суставов не превышает 2-5% случаев.

Чувствительность  и  специфичность  тестов  АМЦВ  и  АЦЦП  при 

диагностике  РА  сопоставимы.  Установлено,  что  АМЦВ  могут  быть 

224

выявлены  за  10-15  лет  до  развития  болезни,  поэтому  положительный 

результат исследования на эти антитела не является достаточным критерием 

для  постановки  клинического  диагноза  РА.  Наличие  АМЦВ  связано  с 

развитием 

деструктивных 

изменений 

суставов 

и 

более 

быстрым 

прогрессированием  РА.  Концентрация  АМЦВ  более  точно  отражает 

активность заболевания, чем концентрация АЦЦП. При иммуносупрессивной 

терапии титр АМЦВ постепенно снижается, и результат анализа может стать 

отрицательным.  Поэтому  тест  на  АМЦВ  может  быть  использован  для 

контроля  за  лечением  РА.  При  трактовке  результатов  исследования  следует 

помнить, что АМЦВ могут быть обнаружены при СКВ, синдроме Шегрена и 

псориатическом артрите, а также некоторых других АЗ. 

Антикератиновые  антитела  направлены  против  филаггрина  –  белка 

многослойного  плоского  эпителия,  который  в  ходе  синтеза  подвергается 

цитруллинированию.  Среди  пациентов  с  установленным  ревматоидным 

артритом,  присутствие  АКА  ассоциировано  с  тяжестью  эрозивных 

поражений 

суставов, 

риском 

быстрой 

инвалидизации 

и 

высокой 

концентрацией циркулирующих иммунных комплексов. 

Антинуклеарные  антитела  (АНА). 

Выявление  антинуклеарных 

(антиядерных)  антител  представляет  незаменимый  инструмент  ранней 

диагностики  и  идентификации  аутоиммунных  заболеваний  соединительной 

ткани.  Установлено,  что  частота  выявления  АНА  при  СКВ  составляет  95%, 

лекарственном  волчаночном  синдроме  –  100%,  недифференцированном 

(смешанном)  заболевании  соединительной  ткани  (синдроме  Шарпа)  –  95%, 

системной  склеродермии  –  70-90%,  CREST-синдроме  –  60-90%,  первичном 

синдроме Шегрена – 70%, ревматоидном артрите – 40-50%. 

АНА  могут  быть  обнаружены  при  множестве  других  АЗ,  не 

относящихся  к  системным  (идиопатическом  фиброзирующем  альвеолите, 

аутоиммунном  гастрите,  неспецифическом  язвенном  колите,  хроническом 

активном  гепатите,  мембранозной  нефропатии,  миастении,  гемолитической 

225

анемии),  а  также  при  тяжелых  инфекционных  заболеваниях  (гистоплазмозе, 

туберкулезе, инфекционном мононуклеозе) и онкологической патологии. 

Следует  помнить,  что  у  клинически  здоровых  людей  частота 

встречаемости  АНА  достигает  1-5%  и  увеличивается  с  возрастом.  Также 

более  высокая  вероятность  выявления  АНА  у  людей  с  аутоиммунными 

заболеваниями в семейном анамнезе. 

Антинуклеарные 

антитела

входят 

в 

семейство 

аутоантител, 

насчитывающих  более  200  антигенных  специфичностей  и  реагирующих  с 

нуклеиновыми кислотами и ассоциированными с ними белками.

Термином 

«антинуклеарный  фактор»

  (АНФ)  обозначают  тест  для 

выявления  антинуклеарных  антител  с  помощью  метода  непрямой 

иммунофлюоресценции. 

Этот 

тест 

является 

«золотым 

стандартом» 

диагностики,  поскольку  позволяет  определить  максимальный  спектр 

антинуклеарных  антител  и  установить  их  количество.  Кроме  того,  с 

помощью  данной  методики  можно  выявить  расположение  мишеней 

антинуклеарных  антител  в  клетке  и  оценить  аффинность  антител.  Учитывая 

высокую  ее  чувствительность,  нередко  проводят  равенство  между 

присутствием  АНА  в  крови  пациентов  и  положительным  результатом  АНФ. 

В  норме  АНФ  составляет  менее  1/80.  Пограничные  титры  АНФ  1/80–1/160 

изредка могут отмечаться у  клинически здоровых лиц. Высокие титры  АНФ 

(более 1/320) с большей вероятностью свидетельствуют о системном АЗ.  

Антигены, к которым образуются АНА можно разделить на 2 группы: 



истинные  ядерные  антигены:  двуспиральная  ДНК,  односпиральная  ДНК, 

гистоны, ядерная РНК; 



экстрагируемые  ядерные  (Extractible  Nuclear  Antigen):  Ro/SS-A,  La/SS-B, 

Sm,  U1-RNP,  Scl-70  и  Jo-1  (диагностическая  значимость  определения 

антител к указанным антигенам представлена в таблице 18). 

Иногда  выделяют  3-ю  группу  –  цитоплазматические  антигены,  к 

которым  относят  Ro/SS-A,  La/SS-B  и  Jo-1,  поскольку  они  могут 

локализоваться, как в ядрах, так и в цитоплазме.