Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

261

В  организме  женщин  в  ряде  случаев  также  могут  продуцироваться 

антиспермальные 

антитела, 

иногда 

даже 

без 

влияния 

каких-либо 

воспалительных  или  травматизирующих  процессов  (иммунный  ответ  на 

чужеродный  антиген).  Лечение  заключается  во  временном  (до  6  месяцев) 

прекращении  непосредственного  контакта  с  партнером  при  контроле  титра 

антител,  а  также  выработке  у  женщины  иммунологической  толерантности  к 

сперматозоидам партнера. 

Иммунологическая 

профилактика 

нежелательной 

беременности 

заключается 

в 

индукции 

выработки 

антител 

к 

хорионическому 

гонадотропину. В настоящее время это достигается с помощью специальных 

прививок, эффект продолжается несколько лет. 

262

Глава 8  

Противопаразитарный иммунитет 

Слизистые  оболочки,  в  частности  мукозальная  иммунная  система 

кишечника,  играют  важную  роль  в  защите  от  различных  инфекционных 

агентов.  Иммунный  ответ  слизистых  оболочек  на  микробные  патогены  был 

рассмотрен в предыдущих главах. Чтобы понять принцип иммунной защиты 

от  паразитов  и  тесно  связанный  с  ним  механизм  развития  аллергических 

реакций,  следует  прежде  разобраться,  как  в  слизистых  оболочках 

формируется  толерантность  к  ряду  «безвредных»  антигенов,  таких  как 

антигены пищи или комменсальные микроорганизмы.  

Индукция толерантности в слизистой кишечника 

Мукозальная  иммунная  система  кишечника  постоянно  контактирует  с 

огромным  количеством  разных  антигенов.  Источником  большинства  этих 

антигенов  являются  пища  и  бактерии  комменсалы.  Несмотря  на  то,  что  эти 

антигены  являются  чужеродными  для  нашего  организма,  на  них  не 

развивается  воспалительный  ответ,  что  обусловлено  наличием  особого 

механизма индукции толерантности к ним.  

М-клетки 

эпителиального 

слоя 

слизистой 

оболочки 

активно 

захватывают  антигены  пищи  или  комменсальных  микроорганизмов  из 

просвета  кишечника  и  транспортируют  их  в  Пейеровы  бляшки  или 

изолированные  лимфоидные  фолликулы

  Lamina  propria

.  Здесь  эти  антигены 

фагоцитируются или поглощаются путем пиноцитоза дендритными клетками 

и макрофагами.  

Дендритные 

клетки 

транспортируют 

поглощенные 

антигены 

в 

региональные  лимфатические  узлы,  где  презентируют  их  наивным  CD4  Т-

лимфоцитам. Этот процесс происходит в определенном микроокружении – в 

263

обычных  условиях  (без инфекции) эпителиальные и мезенхимальные клетки 

слизистой  продуцируют  TGF-β,  тимический  стромальный  лимфопоэтин 

(TSLP)  и  простагландин  Е

2, 

которые  подавляют  активацию  дендритных 

клеток  и  сохраняют  их  в  спокойном  состоянии,  то  есть  с  низким  уровнем 

экспрессии  костимуляторных  молекул.  Презентация  антигена  дендритными 

клетками со слабым костимуляторным сигналом и в присутствии ИЛ-10 (его 

синтезируют  сами  ДК  в  отсутствие  стимуляции  их  TLRs  и  NOD  рецепторов 

инфекционными  патогенами)  приводит  к  тому,  что  наивные  CD4  Т-клетки 

дифференцируются  в  регуляторные  Т-лимфоциты.  В  свою  очередь  Treg, 

посредством  выделяемых  цитокинов,  препятствуют  развитию  иммунного 

ответа на презентируемые антигены. Создается среда, в которой образование 

T

H

17,  T

H

1  и  T

H

2  из  наивных  Т-лимфоцитов  подавляется.  Регуляторные  Т-

лимфоциты  (FoxP3+)  мигрируют  обратно  в  слизистую  кишечника  и 

секретируют  цитокины  TGF-β  и  ИЛ-10.  В  таком  микроокружения 

антигенспецифичные  В-лимфоциты  переключаются  на  синтез  IgA.  IgА 

практически не активируют комплемент, а поэтому комплексы IgA-антиген в 

слизистой не вызывают воспалительной реакции. В просвете кишечника IgA 

связываясь  со  свободными  молекулами  (например,  пищевыми  антигенами) 

или антигенами  комменсальных микроорганизмов ограничивают их адгезию 

к эпителию и препятствуют проникновению в 

Lamina propria. 

Макрофаги  также  презентируют  антигены  комменсалов.  В  этом  случае 

антигены  могут  быть  распознаны  эффекторными  Т-лимфоцитами  (T

H

1  и 

T

H

17),  но  активное  развитие  Т-клеточного  воспалительного  ответа  будут 

сдерживать  присутствующие  в  среде  регуляторные  Т-клетки.  Тем  не  менее, 

минимальная  активность  T

H

1  и  T

H

17  имеет  значение  в  сохранении 

толерантности.  Например,  ИЛ-17  продуцируемый  Т

Н

17  индуцирует  синтез 

ИЛ-22  и  антимикробных  пептидов,  которые  препятствуют  проникновению 

через эпителий любых микроорганизмов.  

В отличие от комменсалов, которые попадают в 

Lamina propria

 главным 

образом  после  поглощения  М-клетками,  патогенные  микроорганизмы  могут 

264

активно  проникать  в  слизистую  оболочку  благодаря  наличию  факторов 

вирулентности,  способствующих  разрушению  слизистого  барьера  и 

повреждению  кишечного  эпителия.  Отличие  иммунного  ответа  на 

патогенные  микроорганизмы  от  реакции  на  комменсалы  обусловлено 

наличием 

у 

первых 

специфических 

молекулярных 

паттернов 

(мурамилпептид,  липополисахариды  и  др.),  которые  распознаются  PRRs 

рецепторами  (TLRs  и  NOD)  макрофагов,  дендритных  и  эпителиальных 

клеток.  В  результате  активации  этих  рецепторов  инициируется  синтез 

провоспалительных  цитокинов  и  хемокинов  –  развивается  воспаление.

Активация  ДК  инфекционным  патогенами  через  TLRs  рецепторы 

сопровождается  усилением  экспрессии  на  этих  клетках  молекул  МНС  в 

комплексе  с  инфекционными  антигенами  и  костимулирующих  молекул 

CD80/86,  обеспечивающих  2-й  сигнал,  необходимый  для  активации  Т-

лимфоцитов.  Кроме  того  активированная  дендритная  клетка  начинает 

секретировать  ИЛ-12,  а  активированные  макрофаги  –  ИЛ-1  и  ИЛ-6.  Эти 

цитокины 

в 

региональных 

лимфатических 

узлах 

стимулируют 

дифференцировку  наивных  Т-лимфоцитов,  распознавших  свой  антиген,  в 

Т

Н

17,  Т

Н

1  и  Т

Н

2,  участвующих  в  дальнейшем  развитии  воспалительного 

иммунного ответа на проникшие патогены. 

Таким  образом,  развитие  мукозальной  толерантности  не  только 

предотвращает  развитие  реакции  на  антигены  нормальной  микробиоты 

кишечника  и  пищи,  но  и  препятствует  развитию  воспалительных  и 

аутоиммунных  заболеваний.  Так,  в  случае  слишком  сильного  Т-клеточного 

ответа  на  комменсальные  микроорганизмы  может  развиться  воспалительное 

заболевание  кишечника,  например,  болезнь  Крона.  Примером  нарушения 

толерантности  к  антигенам  пищи  является  целиакия  –  это  заболевание, 

развивается 

у 

генетически 

предрасположенных 

лиц, 

у 

которых 

вырабатываются специфические к протеинам злаков (глютену) CD4+ клетки. 

При  контакте  с  антигеном  эти  лимфоциты  активируются  и  секретируют 

лимфотоксин  β,  ИФ-γ,  что  приводит  к  развитию  воспаления  и  в  итоге  к 

265

атрофии слизистой тонкого кишечника. Примером нарушения толерантности 

к  антигенам  пищи  так  же  является  IgE-опосредованная  пищевая  аллергия, 

часто встречающаяся у детей в первые годы жизни. Это связано с тем, что  у 

взрослых, в отличие от детей раннего возраста, крупные белковые молекулы 

в  тонком  кишечнике  подвергаются  расщеплению  высокоактивными 

ферментами. Пептиды, в составе которых менее 6 аминокислот не вызывают 

специфический  иммунный  ответ,  поскольку  не  могут  «заякориться»  в 

молекуле МНС и поэтому не презентируются Т-клеткам.

Противопаразитарный иммунный ответ  

Проблема  паразитизма  существует  столько,  сколько  существуют 

многоклеточные  организмы,  а  паразитарные  заболевания  являются  одними 

из  самых  частых  заболеваний  в  мире.  По  данным  ВОЗ  более  миллиарда 

людей  инфицировано  паразитами.  Человек  может  быть  хозяином  почти  270 

видов гельминтов. В европейских странах среди всех паразитов наибольшую 

проблему представляют кишечные гельминты.  

Инвазия  гельминтами  в  отличие  от  бактериальной  или  вирусной 

инфекции  имеет  некоторые  особенности.  Во-первых,  паразитические  черви 

живут  в  полости  кишечника  хозяина,  где  содержится  много  активных 

ферментов,  а  в  таких  условиях  клетки  иммунной  системы  и  белковые 

молекулы 

(комплемент, 

иммуноглобулины) 

практически 

не 

могут 

функционировать.  Во-вторых,  гельминты  слишком  крупные,  чтобы  можно 

было  их  уничтожить  просто  путем  фагоцитоза.  Тем  не  менее,  в  процессе 

эволюции сложились механизмы, специально предназначенные для борьбы с 

кишечными паразитами.  

Ленточные  черви  (цестоды)  плоские  паразитические  черви  полностью 

утратили  пищеварительную  систему  и  получают  необходимые  для  своей 

жизнедеятельности  питательные  вещества  из  кишечника  хозяина.  Для 

осуществления 

пристеночного 

пищеварения 

поверхность 

паразита