Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

266

секретируют ферменты. Круглые черви (нематоды) в естественных условиях, 

выделяют  множество  антигенов,  среди  которых  большое  количество 

пищеварительных ферментов, происходящих из кишечника взрослых червей. 

Часть  кишечных  нематод  являются  гемофагами.  Так,  например,  власоглав 

своим длинным головным концом похожим на волос внедряется в слизистую 

и  питается  кровью  из  сосудов  хозяина.  Проникновение  в  слизистую 

осуществляется  благодаря  продуцируемым  головной  частью  гельминта 

ферментам.  Таким  образом,  можно  сказать,  что  «визитной  карточкой» 

гельминтов  являются  ферменты.  Эти  паразитарные  антигены  имеют 

молекулярный  вес  от  10  до  40  кДа  и  хорошо  растворимы,  благодаря  чему 

легко диффундируют внутрь слизистой оболочки кишечника

. 

В  слизистой  ферменты,  а  кроме  того  хитин,  выделяемый  паразитами  и 

также легко диффундирующий через слой эпителия в собственную пластину, 

непосредственно воздействуют на резидентные тучные клетки и активируют 

их.  В  результате  ТК  начинает  синтезировать  ИЛ-4,  который  подавляет 

продукцию TGF-β.  

Проникающие  в  слизистую  антигены  фагоцитируются  ДК,  МФ  и 

захватываются  В-лимфоцитами.  Дендритная  клетка  после  фагоцитоза 

мигрирует  в  региональные  лимфатические  узлы,  где  презентирует  наивным 

Т-лимфоцитам антигены в комплексе с молекулами МНС. В отсутствие TGF-

β экспрессия на дендритных клетках костимуляторных молекул CD80/CD86, 

необходимых  для  активации  Т-лимфоцита,  будет  высокой.  Таким  образом, 

наивный  Т-хелпер получает  1-й сигнал  в результате распознавания антигена 

презентированного  дендритной  клеткой,  2-й  сигнал  –  от  ее  молекул 

костимуляции  CD80/CD86  и  3-й  (цитокиновый)  сигнал  –  воздействие  ИЛ-4. 

В 

конечном 

счете, 

это 

приводит 

к 

активации 

Т-лимфоцита 

и 

дифференцировке его в Т-хелпер 2 типа.  

Установлено  также,  что  сами  паразиты  выделяют  вещества  – 

иммуномодуляторы  способствующие  образованию  Т

H

2.  Паразитарные 

иммуномодуляторы  функционируют  на  нескольких  уровнях  важнейших 

267

иммунорегуляторных  клеток.  Их  продукты,  имитирующие  цитокины, 

например,  фактор  подавляющий  миграцию  макрофагов  (MIF)  и  TGF-β 

модулируют функцию макрофагов и приводят к индукции T

H

2 и подавлению 

T

H

1  ответа.  Гельминты  также  производят  простагландины  PGD2  и  PGE2, 

которые 

блокируют 

производство 

дендритными 

клетками 

ИЛ-12, 

необходимого  для  превращения  наивных  Т-клеток  в  T

H

1.  Прямое 

вмешательство в презентацию антигена паразитарных цистатинов (например, 

CPI2)  предотвращает  активацию  Т-клеток  и  на  уровне  взаимодействия  Т-

клеточного  рецептора  с  комплексом  МНС-пептид  (путем  ингибирования 

протеаз,  участвующих  в  процессинге  антигена),  а  также  путем  стимуляции 

продукции  ИЛ-10  вспомогательными  клетками.  Небелковые  молекулы 

паразитов,  такие  как  фосфатидилсерин  и  фосфорилхолин,  а  также  ряд 

гликанов  могут  взаимодействовать  с  дендритными  клетками  и  в  результате 

индуцировать как образование T

H

2, так и Treg клеток.  

В-лимфоцит  после  распознавания  паразитарного  антигена  своим  BCR 

интернирует  его  и  презентирует  на  своей  поверхности  в  комплексе  с 

молекулами  МНС  II  типа.  Этот  комплекс  распознает  Т-хелпер  2  типа  и  в 

результате начинает продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13.  

Под  действием  ИЛ-4  и  ИЛ-13  происходит  размножение  В-лимфоцитов, 

и часть  из них превращается  в  плазматические  клетки, продуцирующие IgE. 

При  микробной  инфекции  процесс  также  сначала  начинается  с  продукции 

IgE,  но  под  влиянием  ИФ-γ  активно  секретируемого  Т-хелперами  1  типа, 

происходит переключение с класса IgE на IgG. В ситуации глистной инвазии 

образование  Т

H

1  нарушено,  и  превалируют  T

H

2  и  Treg  клетки,  поэтому  у 

хозяев,  зараженных  гельминтами,  особенно  высока  концентрация  IgE. 

Важным  свойством  IgE  участвующего  в  противопаразитарном  ответе 

является  то,  что  он  не  активирует  комплемент.  В  противном  случае 

связывание  антигена  с  IgE  и  образование  иммунного  комплекса  приводило 

бы  к  активации  комплемента,  образованию  хемоаттрактантов  С3а  и  С5а  и 

268

привлечению  в  очаг  иммунных  клеток,  а  как  следствие  к  возникновению 

картины острого воспаления кишечника. 

Синтезированные  плазматическими  клетками  IgE  связываются  с 

расположенными  в 

Lamina  propria

  тучными  клетками  посредством 

имеющихся  на  этих  клетках  высокоаффинных  рецепторов  к  Fc  фрагменту 

IgE (Fc

ε

RI). Этот процесс приводит к развитию 

сенсибилизации к антигену

. 

Фиксированные  на  тучной  клетке  с  помощью  FcεRI  рецепторов  молекулы 

IgE  сами  становятся  рецепторами  этой  клетки,  специфичными  к 

паразитарным антигенам. Антигены достаточно больших размеров (более 10 

кДа),  связываясь  с  расположенными  рядом  двумя  специфичными  к  ним 

молекулами  IgE,  объединяют  их,  как  мостики.  При  образовании  более  100 

таких  пар  происходит 

дегрануляция  тучной  клетки 

и  выделение 

медиаторов.  Достаточное  количество  антител  необходимое  для  индукции 

массовой дегрануляции ТК накапливается примерно за 3-6 недель от первого 

контакта с антигеном.  

В  результате  дегрануляции  из  пресинтезированных  гранул  тучных 

клеток  выделяются  гистамин,  гепарин  и  ферменты  (триптаза,  химаза, 

катепсин и карбоксипептидаза). Кроме этих биологически активных веществ, 

сразу  после  активации  тучная  клетка  начинает  синтезировать  цитокины, 

хемокины  и  липидные  медиаторы  (таблица  20).  Выделяющиеся  из  тучных 

клеток  вещества  оказывают  ряд  эффектов  необходимых  для  борьбы  с 

глистной инвазией. Так, гистамин действует на артериолы, что приводит к их 

расширению  и  повышению  проницаемости,  и  как  следствие  –  выходу 

жидкости из сосудов. Гистамин и ИЛ-13 стимулируют бокаловидные клетки, 

которые  начинают  усиленно  секретировать  слизь.  Слизь  обволакивает 

гельминта  и  препятствует  в  первую  очередь  его  пищеварению,  а  во-вторых, 

затрудняет  фиксацию  в  кишечнике  хозяина.  Действуя  на  гладкую 

мускулатуру  кишечника,  гистамин  и  ряд  других  веществ,  вызывают  ее 

сокращение, 

что 

клинически 

проявляется 

спазмами 

и 

усилением 

269

перистальтики,  способствующей  изгнанию  ослабленного  паразита  из 

организма.  

Таблица 

20 

– 

Биологически 

активные 

вещества, 

выделяемые 

активированными тучными клетками и базофилами 

Медиаторы 

Биологические эффекты 

Ферменты: триптаза, 
химаза, катепсин, 
карбоксипептидаза 

Активируют металлопротеазы, участвующие в 
ремоделировании соединительно-тканного матрикса 

Токсические медиаторы: 
гистамин, гепарин 

Токсично действуют на паразитов. 
Повышают сосудистую проницаемость. 
Вызывают сокращение гладкомышечных волокон. 
Оказывают антикоагулянтное действие. 

Цитокины: 
а) ИЛ-4, ИЛ-13 

 
а) Стимулируют Т

Н

2 клеточный эффект 

б) ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ 

б) Индуцируют продукцию эозинофилов в костном 
мозге и их активацию. 

в) TNF-α 

в) Индуцирует развитие воспаления, синтез 
цитокинов разными типами клеток, активирует 
эндотелий – способствует миграции лейкоцитов в 
ткани. 

Хемокин: CCL3 

Привлекает 

в 

очаг 

моноциты, 

макрофаги 

и 

нейтрофилы 

Липидные медиаторы: 
а) простагландины D

2

, Е

2

 и 

лейкотриены С

4

, D

4

, Е

4.

 
а) Вызывают сокращение гладкомышечных волокон; 
являются хемоаттрактантами для эозинофилов, 
базофилов и Т

Н

2 клеток; повышают сосудистую 

проницаемость, усиливают секрецию слизи, 
вызывают бронхоконстрикцию. 

б) 

фактор 

активации 

тромбоцитов 

б) Привлекает в очаг лейкоциты, липидные 
медиаторы, активирует нейтрофилы, эозинофилы, 
тромбоциты.  

Наряду  T-хелперами  2  типа  тучные  клетки  также  продуцируют  ИЛ-5, 

который  стимулирует  синтез  эозинофилов  в  костном  мозге,  выход  их  в 

циркуляцию,  а  также  усиливает  экспрессию  эндотелиальных  молекул 

адгезии,  необходимых  для  миграции  эозинофилов  из  циркуляции  в  ткани. 

Далее  движение  эозинофилов  направляют  хемокины  CCL11,  CCL24  и 

CCL26, известные как эотаксины 1, 2 и 3 соответственно. 

270

Таким 

образом, 

параллельно 

с 

наработкой 

специфических 

противопаразитарных антител в крови повышается количество эозинофилов, 

которые  начинают  активно  мигрировать  из  кровотока  в  слизистую  к  месту 

внедрения 

паразитарных 

антигенов. 

Только 

небольшое 

количество 

эозинофилов  находится  в  циркуляции,  подавляющее  большинство  этих 

клеток  располагаются  в  слизистых  оболочках,  то  есть  в  местах  реализации 

защитных  иммунных реакций.  Причем  процесс проникновения эозинофилов 

в  слизистую  и  реализация  их  защитной  функции  начинается  раньше,  чем 

произойдет сенсибилизация тучных клеток. 

Функции эозинофилов. 

Эозинофилы выполняют ряд важных функций: 



снижают  содержание  гистамина  в  тканях,  разрушая  его  с  помощью 

фермента  гистаминазы,  фагоцитируя  гистаминсодержащие  гранулы 

тучных  клеток,  вырабатывая  фактор,  тормозящий  дегрануляцию  тучных 

клеток.  Снижение  содержание  гистамина  эозинофилы  препятствуют 

генерализации воспалительного процесса;  



экзо- и эндофагоцитоз.  

Синтезированные 

противопаразитарные  антитела  (IgE 

и  sIgA), 

некоторые  медиаторы  тучных  клеток,  а  также  эозинофилы  проникают  в 

просвет  кишечника  и  воздействуют  непосредственно  на  гельминтов. 

Иммуноглобулины  связываются  с  соответствующими  поверхностными 

антигенами  паразита  и  затрудняют  его  фиксацию  в  кишечнике  (адгезию  к 

стенке).  Эозинофилы  через  рецепторы  к  Fc-фрагменту  IgE  (Fc

ε

RI  и  Fc

ε

RII), 

имеющиеся  в  большом  количестве  на  их  поверхности,  связываются  с 

противопаразитарными  антителами,  фиксированными  на  поверхности 

гельминта,  и  активируются.  На  поверхности  эозинофилов  экспрессируется 

также  рецепторы  к  константным  фрагментам  IgA  (Fc

α

R),  рецепторы  к  ИЛ-5 

через  которые  эозинофилы  также  могут  активироваться.  В  результате 

активации через свои рецепторы эозинофил изменяет форму, вытягивается и 

уплощается,  приобретая  форму  полусферы.  Край  полусферы  крепятся  к 

поверхности  паразита,  в  результате  между  паразитом  и  эозинофилом