Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

281

течением  заболевания,  поскольку  при  этих  вариантах  менее  активно 

происходит  сенсибилизация  тучных  клеток.  Полиморфные  варианты  гена 

FcεRI,  приводящие  к  увеличению  силы  связывания  иммуноглобулинов  E, 

сопутствуют более тяжелому течению заболевания. 

Регуляция  воспаления  и  ответа  на  терапию. 

Большую  роль  в  ответе 

на  воспаление  играет  расположенный  на  20  хромосоме  ген  ADAM33, 

который  кодирует  металлопротеиназу,  экспрессируемую  бронхиальными 

гладкомышечными 

клетками 

и 

фибробластами 

легкого. 

Эта 

металлопротеиназа 

вызывает 

деструкцию 

соединительной 

ткани 

и 

способствует  бронхиальной  гиперреактивности.  Активирующие  мутации 

этого гена ускоряют процесс ремоделирования бронхов. 

Гены  GSTP1  и  GSTM1  кодируют  ферменты  семейства  Glutathione-S-

Transferase,  играющие  важную  роль  в  защите  от  оксидативного  стресса. 

Полиморфные  варианты  генов  GSTP1  и  GSTM1,  приводящие  к  снижению 

активности  глутатионтрансфераз,  повышают  чувствительность  к  токсичным 

веществам  (озону,  табачному  дыму  и  др.),  что  в  свою  очередь  способствует 

развитию  гиперреактивности  бронхов.  Эти  гены  имеют  значение  в 

возникновении ХОБЛ, но доказана роль инактивационных полиморфизмов и 

в развитии бронхиальной астмы. 

Легкие  иннервируются  только  парасимпатическими  и  классическими 

автономными 

нервами. 

Симпатическая 

регуляция 

осуществляется 

гуморальным 

путем 

через 

β-адренорецепторы, 

расположенные 

непосредственно  на  клетках.  Некоторые  полиморфные  варианты  гена  β-

адренергического  рецептора  (расположенного  в  5  хромосоме)  кодируют 

низкоаффинные  β-адренергические  рецепторы.  Такие  рецепторы  плохо 

связывают  свои  агонисты  и  не  могут  на  должном  уровне  поддерживать 

симпатический 

тонус, 

что 

способствует 

развитию 

бронхиальной 

гиперреактивности.  У  пациентов  с  бронхиальной  астмой,  имеющих  такой 

вариант 

гена, 

заболевание 

хуже 

поддается 

контролю, 

вследствие 

резистентности к лечению β-агонистами. 

282

Факторы  окружающей среды, влияющие  на частоту аллергических 

заболеваний 

Питание.

  Одной  из  особенностей  иммунной  системы  у  детей  является 

низкая  продукция  IgA,  кроме  того  в  раннем  возрасте  ферменты  желудочно-

кишечного  тракта  вырабатываются  в  небольших  количествах  и  имеют 

низкую активность. Все это создает условия для  проникновения в слизистую 

ЖКТ  крупных  белковых  молекул,  в  результате  чего  резко  повышается  риск 

сенсибилизации.  Примерно  у  70-80%  детей  на  1  году  жизни  имеются 

аллергические  проявления  на  коже,  которые  ранее  называли  диатезом,  а  в 

настоящее  время  –  младенческой  формой  атопического  дерматита. 

Неоправданно  раннее  введение  прикормов  детям  первого  года  жизни 

повышает  риск  развитию  аллергии.  Чем  в  более  раннем  возрасте  вводится 

прикорм,  тем  ниже  у  ребенка  активность  ферментов  желудочно-кишечного 

тракта  и  поэтому  выше  вероятность  проникновение  крупных  белковых 

молекул. 

Инфекция.

  Кишечные  инфекции  наряду  с  погрешностями  диеты  и 

приемом  антибактериальных  препаратов  могут  привести  к  нарушению 

биоценоза  кишечника.  Вследствие  этого  уменьшается  продукция    IgA  и 

соответственно снижается барьерная функция слизистых. 

В  оболочке  респираторно-синцитиального  вируса  (РСВ)  содержится 

вещество схожее с ИЛ-10 и способное подавлять Т

H

1 ответы. Без помощи Т-

хелперов  1  типа  цитотоксические  CD8  Т-лимфоциты  не  пролиферируют, 

поэтому  защита  от  вирусной  инфекции  будет  не  эффективна,  а  течение 

бронхиолита длительное и плохо поддающееся лечению. У пациентов с РСВ 

инфекцией соотношение ИФ-γ и ИЛ-4 смещается в сторону продукции ИЛ-4, 

вследствие 

чего 

превалируют 

T

H

2 

ответы. 

Вероятность 

развития 

бронхиальной  астмы  у  детей,  перенесших  на  1  году  жизни  бронхиолит, 

вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, составляет 50%. 

283

Поллютанты.

  Загрязнение  атмосферы  различными  химическими 

веществами  в  комбинации  с  аллергенами  значительно  увеличивает  риск 

развития  аллергии  у  генетически  предрасположенных  лиц.  Так,  например, 

продукты  сгорания  дизельного  топлива  при  совместном  воздействии  с 

аллергеном увеличивают производство IgE в 20-50 раз.  

Факторы, предохраняющие от развития аллергических заболеваний  

В  рамках  программы  ISAAC,  которая  проводится  на  протяжении  уже 

почти  20  лет  и  охватывает  64  страны  мира,  было  проанкетировано  и 

обследовано  около  2  миллионов  человек.  В  программе  принимали  участие 

дети 6-7 лет и 12-14 лет, а также их родители. В результате был выявлен ряд 

интересных фактов. Оказалось, что: 



сельские 

жители 

достоверно 

реже 

болеют 

аллергическими 

заболеваниями, чем городские;  



вероятность  развития  аллергии  у  ребенка  меньше,  если  во  время 

беременности  его  мать  постоянно  была  в  контакте  с  домашними 

животными; 



в  многодетных  семьях  младшие  дети  реже,  чем  старшие  болеют 

аллергическими заболеваниями, а чаще простудными;  



ранняя  колонизация  кишечника  комменсальными  микроорганизмами, 

такими  как  лакто-  и  бифидобактерии,  а  также  инфицирование 

Helicobacter  pylori  и  Toxoplasma  gondii  предохраняет  от  аллергических 

заболеваний; 



дети,  перенесшие  корь,  гепатит  А,  а  также  имеющие  положительную 

пробу  с  туберкулином  (подтверждение  инфицирования  Mycobacterium 

tuberculosis) реже имеют проявления аллергии; 



вакцинация детей  на 1 году  жизни является фактором, ассоциированным 

с  низким  уровнем  аллергических  заболеваний  (исключением  является 

прививка против коклюша). 

284

На  основании  этих  и  других  подобных  фактов  в  1989  году  была 

сформулирована  «Гигиеническая  гипотеза».  Согласно  этой  гипотезе  одним 

из  главных  факторов,  способствующих  увеличению  частоты  аллергических 

заболеваний,  является  более  низкая  инфекционная  заболеваемость  детей 

раннего  возраста.  Переход  от  сельского  хозяйства  к  промышленным 

технологиям привел к уменьшению контакта с микроорганизмами. Полагают, 

что такие контакты в раннем детстве, препятствуют развитию аллергических 

заболеваний, 

поскольку 

большинство 

патогенных 

возбудителей 

способствуют  переключению  на  Т

H

1  ответ,  а  цитокины  выделяемые  Т-

хелперами 1 типа переключают В-лимфоциты с синтеза IgЕ на синтез IgG. 

Позже  было  установлено,  что  дети,  получавшие  антигельминтные 

препараты  для  лечения  паразитарных  инфекций,  имели  большую 

распространенность  атопии  по  сравнению  с  детьми  которые  не  получали 

такого  лечения  и  были  заражены  гельминтами.  С  одной  стороны,  острая 

паразитарная  инвазия  провоцирует  развитие  T

H

2  опосредованного  IgE-

ответа,  и  полученные  результаты,  казалось,  идут  в  разрез  с  гигиенической 

гипотезой,  но  с  другой  стороны  известно,  что  при  длительном  носительстве 

гельминты  активируют  образование  Treg  лимфоцитов.  С  учетом  новых 

данных гигиеническая гипотеза была дополнена. Теперь принято считать, что 

от развития аллергии защищают инфекции, способные поддерживать баланс 

T

H

1/T

H

2  и/или  Treg/T

H

2  с  превалированием  T

H

1  или  Treg  клеток.  Поэтому, 

снижение 

частоты 

контактов 

с 

инфекционными 

патогенами 

и 

комменсальными  микроорганизмами  приводит  к  снижению  активности 

образования  T

H

1  или  Treg  лимфоцитов  и  увеличивает  риск  развития 

аллергических заболеваний.  

Большинство  инфекций,  вызывающих  заболевания  в  детском  возрасте 

(за  исключением  небольшого  количества  респираторных  вирусных), 

защищают от аллергических болезней. 

285

Таким образом, наличие генетической предрасположенности к развитию 

аллергических  реакций,  излишне  строгое  соблюдение  гигиенических 

мероприятий  и  как  следствие  отсутствие  достаточных  контактов  с 

микроорганизмами,  а  также  низкая  частота  инфекционных  заболеваний  в 

раннем возрасте способствуют нарушению иммунорегуляторных механизмов 

и развитию аллергических заболеваний.  

Патогенез аллергических заболеваний 

Дендритные  клетки  связывают  аллергены,  проникающие  через 

слизистые,  и  презентируют  их  наивным  Т-лимфоцитам  в  лимфатических 

узлах. Под влиянием этиологических факторов в результате образуются T

H

2, 

цитокины 

которых 

стимулируют 

пролиферацию 

В-лимфоцитов 

и 

переключают  плазматические  клетки  на  синтез  IgЕ.  Плазматические  клетки 

возвращаются  в  слизистую  и  здесь  продуцируют  IgЕ,  специфичные  к 

проникшему  аллергену.  Эти  антитела,  связываясь  с  высокоаффинными 

рецепторами  FcεRI  на  тучных  клетках  и  базофилах,  вызывают  их 

сенсибилизацию. Константный фрагмент IgЕ может связываться с  Fc

ε

RI при 

свободном  АВ  фрагменте  (не  связанном  с  антигеном).  Антитела  других 

классов могут связаться со своими Fc рецепторами на клетках, только будучи 

в  составе  иммунных  комплексов.  Поэтому,  в  отличие  от  иммуноглобулинов 

классов G, M, A, находящихся, главным образом, в жидких средах организма, 

IgE фиксированы на клетках, имеющих рецепторы к их Fc фрагментам. 

Связывание  аллергенов  со  специфичными  IgЕ  может  приводить  к 

активации  и  дегрануляции  клеток,  на  которых  эти  иммуноглобулины 

фиксированы,  в  том  случае,  если  каждый  антигены  будет  связываться  с 

двумя  фиксированными  рядом  молекулами  IgЕ  и  количество  таких 

связанных  пар  на  клетке  превысит  100.  Поскольку  количество  FcεRI-

рецепторов на поверхности тучной клетки от 100 до 500 тысяч, то очевидно, 

что  концентрация  IgE  должна  быть  очень  высокой,  чтобы  эти