Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

301

путях.  ГКС  различаются  по  силе  действия  и  биодоступности  после 

ингаляционного 

введения. 

В 

таблице 

22 

перечислены 

примерно 

эквипотентные дозы различных ингаляционных ГКС. 

Таблица  22  –  Расчетные  суточные  дозы  (мкг)  ингаляционных  ГКС  у  лиц  в 

возрасте старше 5 лет 

Препарат 

Низкая доза 

Средняя доза 

Высокая доза 

БДП* 

200-500 

500-1000 

1000-2000 

Будесонид 

200-400 

400-800 

800-1600 

Циклесонид 

80-160 

160-320 

320-1280 

Флунизолид 

500-1000 

1000-2000 

>2000 

Флютиказона пропионат 

100-250 

250-500 

500-1000 

Триамцинолона ацетонид 

400-1000 

1000-2000 

>2000 

Мометазона фуроат 

200 

>400 

>800 

Примечание: * – беклометазона дипропионат 

Большинству  пациентов  для  контроля  БА  достаточно  500  мкг 

беклометазона  дипропионата  (БДП)  в  сутки  или  эквивалента  этой  дозы. 

Следует  помнить,  что  кривая  «доза–эффективность»  для  ГКС  относительно 

плоская. Поэтому перевод на более высокие дозы ингаляционных ГКС почти 

не  улучшает  функцию  внешнего  дыхания,  но  увеличивает  риск  побочных 

эффектов.  Присоединение  препарата  из  другого  класса  базисных  средств 

более  предпочтительно,  чем  увеличение  дозы  ингаляционных  ГКС. 

Нежелательные  местные  эффекты  при  ингаляционном  применении  ГКС 

включают  кандидоз  полости  рта  и  ротоглотки,  дисфонию,  иногда  кашель. 

Полоскание  после  ингаляции  рта  водой  (с  последующим  сплевыванием)  и 

использование 

спейсера 

может 

предотвратить 

эти 

эффекты. 

Риск 

нежелательных  системных  эффектов  ингаляционных  ГКС  зависит  от  дозы  и 

активности  ГКС,  а  также  его  биодоступности,  метаболизма  при  первом 

прохождении  через  печень  и  периода  полувыведения,  поэтому  системные 

эффекты  будут  различны  у  разных  ингаляционных  ГКС.  Так  будесонид  и 

флютиказон  обладают  меньшим  системным  действием,  чем  беклометазон  и 

302

триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: 

применение спейсеров уменьшает системную биодоступность ГКС. 

При  длительной  терапии  высокими  дозами  ингаляционных  ГКС  могут 

развиться  следующие  системные  эффекты:  истончение  кожи,  повышенная 

проницаемость  капилляров,  подавление  функции  коры  надпочечников, 

остеопороз,  катаракта  и  глаукома.  Однако  практика  показывает,  что  при 

назначении  взрослым  ингаляционных  ГКС  в  дозах,  эквивалентных  500  мкг 

БДП  или  меньших,  нежелательные  системные  эффекты  не  являются 

реальной проблемой.  

Системные 

глюкокортикостероиды

обычно 

используется 

для 

контроля  тяжелой  БА,  однако  их  применение  ограничено  риском 

нежелательных  эффектов.  Следует  помнить,  что  нежелательные  системные 

эффекты  при  пероральном  приеме  ГКС  бывают  реже,  чем  при 

парентеральном  введении.  Лучше  назначать  такие  пероральные  ГКС,  как 

преднизон,  преднизолон  или  метилпреднизолон,  поскольку  они  обладают 

минимальным  минералокортикоидным  эффектом  и  относительно  коротким 

периодом  полувыведения.  В  большинстве  случаев  при  длительной  терапии 

пероральные  ГКС  можно  назначать  один  раз  в  сутки,  утром,  ежедневно  или 

через день. Только при очень тяжелой БА может потребоваться ежедневный 

пероральный прием высоких доз ГКС два раза в сутки. 

Нежелательные  системные  эффекты  при  длительной  пероральной  или 

парентеральной 

терапии 

ГКС 

включают 

остеопороз, 

артериальную 

гипертензию,  диабет,  подавление  функциональной  активности  гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой  системы,  катаракту,  глаукому,  ожирение, 

истончение  кожи  с  образованием  стрий  и  повышенной  капиллярной 

проницаемостью,  мышечную  слабость.  Больные  БА,  длительно  получающие 

системные ГКС, должны получать превентивную терапию остеопороза. 

Метилксантины. 

Из  препаратов  этой  группы  для  лечения  БА 

рекомендуется  использовать  теофиллин  замедленного  высвобождения  и 

аминофиллин. 

Теофиллин 

– 

бронхолитик, 

обладающий 

также 

303

противовоспалительным 

эффектом. 

Бронхорасширяющее 

действие 

теофиллина 

может 

быть 

обусловлено 

подавлением 

активности 

фосфодиэстеразы  и  наблюдается  при  высоких  концентрациях  препарата  в 

крови  (более  10  мкг/мл),  в  то  время  как  его  противовоспалительный  эффект 

реализуется  через  неизвестный  механизм  и  возникает  при  меньших 

концентрациях (5–10 мкг/мл).  

Длительный 

прием 

теофиллина 

замедленного 

высвобождения 

эффективно  контролирует  симптомы  БА  и  улучшает  функцию  внешнего 

дыхания.  Он  обладает  большой  продолжительностью  действия,  и  поэтому 

его  целесообразно  применять  для  контроля  ночных  симптомов,  которые 

сохраняются,  несмотря  на  лечение  другими  препаратами.  Теофиллин 

применяют  также  в  качестве  дополнительного  бронхолитика  у  пациентов  с 

тяжелой  БА.  При  этом  он,  как  правило,  менее  эффективен,  чем 

ингаляционные  β2-агонисты  длительного  действия,  однако  представляет 

собой более дешевую альтернативу. 

В  высоких  дозах  (10  мг/кг  массы  тела  в  сутки  или  более)  теофиллин 

может  вызвать  значительные  нежелательные  эффекты.  Самыми  частыми  и 

рано  возникающими  нежелательными  явлениями  являются  симптомы  со 

стороны  ЖКТ  –  тошнота  и  рвота,  кроме  того  может  возникать  тахикардия, 

аритмии, иногда перевозбуждение дыхательного центра, судороги.  

Как  правило,  при  концентрациях  препарата  в  сыворотке  до  15  мкг/мл 

серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность 

пациентов в препарате может варьировать, но общая тактика при длительной 

терапии 

теофиллином 

заключается 

в 

поддержании 

сывороточной 

концентрации теофиллина в пределах 5-15 мкг/мл (28–85 мкМ/мл).  

β2-агонисты  подразделяются  на  препараты  короткого  и  длительного 

действия.  Первые  имеют  продолжительность  действия  от  4  до  6  часов, 

вторые  обладают  бронхорасширяющей  активностью,  которая  продолжается 

не менее 12 часов.  

304

Ингаляционные  β2-агонисты  длительного  действия

  расслабляют 

гладкую  мускулатуру  бронхов,  усиливают  мукоцилиарный  клиренс, 

уменьшают  сосудистую  проницаемость  и  могут  подавлять  высвобождение 

медиаторов  из  ТК  и  базофилов.  В  таблице  23  сравниваются  начало  и 

продолжительность действия различных ингаляционных β2-агонистов.  

Таблица  23  –  Начало  и  продолжительность  действия  ингаляционных  β2-

агонистов 

Начало действия 

Продолжительность действия 

короткая 

длительная 

Быстрое 

Фенотерол 
Пирбутерол 
Прокатерол 
Альбутерол (сальбутамол) 
Тербуталин 

Формотерол 

Медленное 

Сальметерол 

Назначают  ингаляционные  β2-агонисты  длительного  действия,  когда 

стандартные  начальные  дозы  ингаляционных  ГКС  не  позволяют  достичь 

контроля  БА,  это  дает  лучший  эффект,  чем  просто  увеличение  дозы 

ингаляционных ГКС в 2 раза. Прием β2-агонистов всегда должен сочетаться 

с  приемом  ингаляционных  ГКС.  Для  этого  более  удобно  использовать 

ингаляторы  с  фиксированными  комбинациями  препаратов  (флютиказона 

пропионат плюс сальметерол, будесонид плюс формотерол). 

При  ингаляционном  введении  β2-агонисты  длительного  действия 

вызывают 

меньше 

нежелательных 

системных 

эффектов, 

чем 

при 

пероральном  приеме. 

Пероральные  β2-агонисты  длительного  действия

(сальбутамол  или  тербуталин  длительного  действия,  а  также  бамбутерол, 

пролекарство,  которое  в  организме  превращается  в  тербуталин)  могут  быть 

полезными  для  контроля  ночных  симптомов  БА.  Их  можно  использовать  в 

дополнение  к  ингаляционным  ГКС,  если  стандартные  дозы  последних  не 

обеспечивают  достаточного  контроля  ночных  симптомов.  Бамбутерол  столь 

305

же  эффективен,  как  и  сальметерол  в  лечении  БА  у  пациентов,  плохо 

отвечающих  на  монотерапию  низкими  дозами  ингаляционных  ГКС,  хотя 

чаще вызывает нежелательные эффекты. 

Возможные 

нежелательные 

эффекты 

включают 

стимуляцию 

тахикардию,  повышение  АД,  тревогу,  тремор  скелетной  мускулатуры, 

гипокалиемию и могут потенцироваться приемом теофиллина. 

Антилейкотриеновые препараты

 включают антагонисты рецепторов к 

цистеинил-лейкотриену  (цисЛТ1)  (монтелукаст,  пранлукаст,  зафирлукаст)  и 

ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон). 

Ингибиторы  5-липооксигеназы  подавляют  синтез  всех  лейкотриенов. 

Антагонисты  рецепторов  лейкотриена  блокируют  цисЛТ1-рецепторы 

гладкой  мускулатуры  бронхов  и  других  клеток  и  тем  самым  угнетают 

эффекты  лейкотриенов,  которые  высвобождаются  из  тучных  клеток.  Эти 

механизмы  уменьшают  бронхоконстрикцию,  индуцированную  аллергенами, 

физической  нагрузкой  и  двуокисью  серы.  Клинические  исследования 

показали,  что  антилейкотриеновые  средства  обладают  слабым  и  нестойким 

бронхорасширяющим  эффектом,  уменьшают  выраженность  симптомов, 

улучшают  функцию  внешнего  дыхания  и  уменьшают  число  обострений  БА. 

Их  эффективность  ниже,  чем  у  ингаляционных  ГКС.  В  качестве 

дополнительного  компонента  терапии  эти  средства  менее  эффективны,  чем 

ингаляционные  β2-агонисты  длительного  действия.  Наиболее  хороший 

эффект  антилейкотриеновые  средства  дают  при  аспириновой  астме. 

Антилейкотриеновые  препараты  обычно  хорошо  переносятся.  Имеется 

только несколько сообщений о гепатотоксичности зилеутона. 

Для  снижения  потребности  в  пероральных  ГКС  в  случае  их  плохой 

переносимости 

применяют 

иммуномодуляторы 

(тролеандомицин, 

метотрексат,  циклоспорин,  препараты  золота)  и  некоторые  макролиды.  Эти 

лекарства следует, назначать только отдельным пациентам под наблюдением 

пульмонолога,  поскольку  их  возможный  эффект  по  снижению  дозы 

стероидов может не оправдать риска нежелательных действий.