Файл: Морозов С. А. Детский аутизм и основы его коррекции.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 22.11.2023
Просмотров: 351
Скачиваний: 4
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
биологических концепций о причинах, вызывающих этот вид нарушения психического развития, хотя единой, общепризнанной и в полной мере обоснованной биологической концепции этиологии аутизма нет.
Несмотря на это, большая роль генетических факторов обще признана, и сейчас практически все известные исследователи биологических основ аутизма согласны, что, по крайней мере, значительная часть случаев ДА наследственно обусловлена. На это указывает ряд наблюдений.
Детский аутизм часто сочетается с хромосомными болезнями: описаны единичные случаи аутизма при нарушениях числа и/или количества практически каждой из хромосом генома человека, достаточно часто обнаруживается сочетание ДА с генными болезнями
(фенилкетонурия, тубе-розный склероз, нейрофиброматоз и др.). Особую роль отводят синдрому ломкой (фрагильной) Х-хромосомы: по данным некоторых исследователей, в среднем из 4 - 5 маль- чиков с аутизмом один страдает синдромом FraX. Следует отметить, однако, что специфика психопатологических особенностей аутизма при хромосомных и генных наследственных заболеваниях, как правило, не выделена.
Близнецовый метод. При аутизме отмечаются очень значительные различия в конкордантности (вероятность появления болезни или признака у одного из членов близ- нецовой пары при условии наличия этой болезни или признака у второго) по однояйцевым
(монозиготным, MZ, генетически идентичным) и двуяйцевым (дизиготным, DZ, генетически не идентичным) близнецовым парам. Для MZ конкордантность составляет 90-
93%, тогда как для DZ -только 0-10%, что ясно указывает на очень большую роль наследственного фактора. Вместе с тем, конкордантность по MZ не достигает 100%, что рассматривается как указание на определенную роль экзогенных факторов и, возможно, на полигенный характер наследования. Важно отметить, что исследования проводились не на контингенте специальных школ для аутичных детей, но охватывали всех близнецов
Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Исландии.
Семейный анамнез. Если предположить, что рождение первого ребенка с аутизмом происходит с вероятностью X,
Р(1А) = X, то, если наследственность не играет существенной роли, вероятность аутизма у второго ребенка также составит X вне зависимости от того, есть ли аутизм у первого: Р(2А) = Р(1А)
=Р(2А/1А) = X.
По данным статистики оказывается, однако, что
Р(2А/1А) = 120Х.
Аналогично, если у первых двух детей есть аутизм, то вероятность аутизма у третьего возрастает примерно в 800 раз:
Р(ЗА/1А, 2А) = 800Х.
Пусть даже коэффициенты 120 и 800 не совсем точны из-за недостаточно большой выборки исследования, но можно с полной уверенностью констатировать, что рожде-ние аутичного ребенка в каждых следующих родах не являются независимым от того, есть ли аутизм у старших детей. Единственно возможным объяснением является влияние наследственного фактора.
Механизм наследования неясен, но он заведомо не моногенный. В пользу этого говорит и тот факт, что у лиц с аутизмом родители практически никогда аутизмом не страдают, хотя отдельные знаки более или менее легких психических отклонений встречаются довольно часто. Наиболее вероятным считается мульти факториальный механизм, согласно которому предрасположенность к развитию патологии передастся генным комплексом, включающим, поданным Н. van Engeland (1998), три - пять генов. Этот комплекс реализуется, как правило, при наличии неспецифического манифестного (экзогенного или/и эндогенного) фактора. Такая точка зрения очень привлекательна уже тем, что лучше других позволяет объяснить временную и/или содержательную связь с разнообразными экзогенными факторами и исключительно большую клиническую полиморфность синдрома ДА. Последнее особенно интересно, если принять гипотезу В.П.Эфроимсона, что клиническое проявление полигенного комплекса возможно при наличии хотя бы одного патологического гена, а не всего комплекса или определенной его части. Эта же гипотеза позволяет предположить, почему популяция лиц с аутизмом не самовоспроизводится, но количественно растет.
Тонкие генетические механизмы наследования ДА изучены недостаточно. В некоторых работах достаточно убедительно показана связь аутистических расстройств с лока- лизованным в коротком плече 11-й хромосомы (11р15.5) геном c-Harvey-ras (HRAS), а точнее с частотой встречаемости соотношения его аллелей ВЗ/ВЗ. Авторы не считают воз- можным предполагать с достаточной определенностью, вовлечен ген HRAS в патогенез аутизма непосредственно или опосредованно, но обращают внимание на роль ras-протеина в процессах роста нервных структур, механизмах нервной передачи, внутриклеточного транспорта и цитоархетиктоники центральной нервной системы. Известно, что ras-протеин принадлежит к семейству белков, связанных с гуа- нинтрифосфатом (ГТФ), и что активность ГТФ-азы увеличивается под действием так называемого «фактора роста нервов» (nerves growth factor, NGF). Этот фактор играет очень большую роль в развитии и жизнедеятельности симпатической нервной системы и нервных элементов сенсорных систем позвоночных. Более того, NGF играет определенную роль в
Особо нужно отметить судорожные явления, которые, по данным литературы, при аутизме в дошкольном возрасте встречаются примерно в 4% случаев (2,5% - фебрильные), однако в пубертатном и юношеском возрасте число лиц с судорожными припадками среди аутистов резко возрастает и достигает 35% от общего числа.
В последние годы прослеживается тенденция к увеличению частоты органических нарушений при аутизме и к усилению степени их выраженности, и не исключено, что речь идет об изменениях в патоморфозе аутизма. Если еще в начале 90-х годов знаки неврологического неблагополучия (если они, конечно, не были резко выраженными) рассматривали, как правило, как осложняющие, то в настоящее время все более актуальной становится та точка зрения, что неврологические нарушения включены в патогенез. Неяс- ным, однако, остается, являются ли эти относительно негрубые нарушения следствием экзогенных воздействий, или же они обусловлены наследственными факторами. Этот момент, может быть, не столь существенен для тактики коррекционных воздействий, но исключительно важен для их стратегии, для разработки профилактики аутизма.
Попытки связать ДА с определенной локализацией поражения головного мозга предпринимались многократно. Помимо чисто клинических методов использовались электоэнцефалография, эхоэнцефалография, различные рентгенологические методы, позитронно-эмиссионая томография и т.д. По этому поводу существует весьма обширная литература, но, тем не менее, накопленного материала для того, чтобы делать определенные выводы, пока явно недостаточно. Причин для этого очень много: клинический полиморфизм, неясность этиологии и патогенеза аутизма, сложность получения данных, небольшое количество наблюдений в отдельных исследованиях, трудности сопоставления и трактовки результатов в связи с методическими различиями т.д.
Чаще всего указывают на такие структурно-функциональные изменения, как:
• заинтересованность подкорково-диэцефально-стволовых структур;
• гипоплазия некоторых мозжечковых структур и, вследствие этого, нарушение корково- мозжечковых связей;
• расширение боковых желудочков и истончение их стенок;• нарушение формирования межполушарных связей;
• нарушение коркового электрогенеза (опережение формирования основного ритма коры, его неустойчивость и аномальное распределение И.Л.Брин и др., в печати) и др.
Трактовка этих нарушений применительно к аутизму пока затруднена, и совершенно очевидно, что необходимы дальнейшие комплексные исследования. Представляется, что необходимы не только новые сведения, но не в меньшей степени глубокое осмысление уже имеющихся данных.
Исследования 80-х - 90-х годов дали много интересных сведений о патогенезе детского аутизма, однако, как и в случае этиологии, говорить о единой, общепринятой концепции пока не представляется возможным.
На отдельные звенья патогенеза в литературе указывается очень настойчиво, и, прежде всего, это нарушения обмена моноаминовых нейромедиаторов, а именно серотонина, дофамина, норадреналина.
Это обусловлено рядом причин.
1. Нейрохимия многих медиаторов изучена довольно хорошо, их действие в принципе понятно и непосредственно связано с основным, элементарным актом деятельности нервной клетки - генерацией и проведением нервного импульса.
2. При аутизме отклонения в медиаторном обмене встречаются достаточно часто: так, например, частота гиперсеротонинемии, по данным разных авторов, колеблется при аутизме от 25% до 40%.
3. Изучение самих нейромедиаторов, ферментов их обмена (для многих характерно наличие изоферментов), рецепторов (которые также практически всегда гетерогенны) позволяет надеяться на установление связи между нейрохимическими показателями и генетическими параметрами, что было бы чрезвычайно важно для выяснения первичного нарушения при детском аутизме.
4. Результаты нейрохимических исследований обмена медиаторов могут сделать психофармакотерапию ДА в большей степени патогенетической, чем это есть в настоящее время, и что позволило бы в конечном итоге сделать более результативными не только лечение, но и коррекционную работу в целом.
Мнения о месте нарушений медиаторного обмена в патогенезе аутизма высказываются редко, и в большинстве своем эти мнения носят несколько умозрительный характер. В одной из последних опубликованных по этому поводу работ P.Shattock (1995) отмечает, что нарушения медиаторного обмена, по-видимому, генетически обусловлены. Эти генетические нарушения реализуются непосредственно через рецепторный аппарат или ферменты, либо через эндорфины, способные регулировать процесс нервной передачи.
Более конкретных сведений P.Shattock, к сожалению, не дает.
Неоднократные попытки поиска корреляций содержания дофамина, норадреналина и серотонина в крови, спинномозговой жидкости и показателей их экскреции с мочой с различными характеристиками интеллекта и поведения аутичных детей и подростков к положительным результатам не привели (H.G.Hanley et al.,1977; J.G.Young et al., 1982;
G.R.Elliot, R.D.Ciaranello, 1987; A.Yuwiller, D.X.Freedman, 1987). Это, возможно, связано с не совсем корректным пониманием ДА как преимущественно когнитивной патологии.
Несмотря на это, большая роль генетических факторов обще признана, и сейчас практически все известные исследователи биологических основ аутизма согласны, что, по крайней мере, значительная часть случаев ДА наследственно обусловлена. На это указывает ряд наблюдений.
Детский аутизм часто сочетается с хромосомными болезнями: описаны единичные случаи аутизма при нарушениях числа и/или количества практически каждой из хромосом генома человека, достаточно часто обнаруживается сочетание ДА с генными болезнями
(фенилкетонурия, тубе-розный склероз, нейрофиброматоз и др.). Особую роль отводят синдрому ломкой (фрагильной) Х-хромосомы: по данным некоторых исследователей, в среднем из 4 - 5 маль- чиков с аутизмом один страдает синдромом FraX. Следует отметить, однако, что специфика психопатологических особенностей аутизма при хромосомных и генных наследственных заболеваниях, как правило, не выделена.
Близнецовый метод. При аутизме отмечаются очень значительные различия в конкордантности (вероятность появления болезни или признака у одного из членов близ- нецовой пары при условии наличия этой болезни или признака у второго) по однояйцевым
(монозиготным, MZ, генетически идентичным) и двуяйцевым (дизиготным, DZ, генетически не идентичным) близнецовым парам. Для MZ конкордантность составляет 90-
93%, тогда как для DZ -только 0-10%, что ясно указывает на очень большую роль наследственного фактора. Вместе с тем, конкордантность по MZ не достигает 100%, что рассматривается как указание на определенную роль экзогенных факторов и, возможно, на полигенный характер наследования. Важно отметить, что исследования проводились не на контингенте специальных школ для аутичных детей, но охватывали всех близнецов
Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Исландии.
Семейный анамнез. Если предположить, что рождение первого ребенка с аутизмом происходит с вероятностью X,
Р(1А) = X, то, если наследственность не играет существенной роли, вероятность аутизма у второго ребенка также составит X вне зависимости от того, есть ли аутизм у первого: Р(2А) = Р(1А)
=Р(2А/1А) = X.
По данным статистики оказывается, однако, что
Р(2А/1А) = 120Х.
Аналогично, если у первых двух детей есть аутизм, то вероятность аутизма у третьего возрастает примерно в 800 раз:
Р(ЗА/1А, 2А) = 800Х.
Пусть даже коэффициенты 120 и 800 не совсем точны из-за недостаточно большой выборки исследования, но можно с полной уверенностью констатировать, что рожде-ние аутичного ребенка в каждых следующих родах не являются независимым от того, есть ли аутизм у старших детей. Единственно возможным объяснением является влияние наследственного фактора.
Механизм наследования неясен, но он заведомо не моногенный. В пользу этого говорит и тот факт, что у лиц с аутизмом родители практически никогда аутизмом не страдают, хотя отдельные знаки более или менее легких психических отклонений встречаются довольно часто. Наиболее вероятным считается мульти факториальный механизм, согласно которому предрасположенность к развитию патологии передастся генным комплексом, включающим, поданным Н. van Engeland (1998), три - пять генов. Этот комплекс реализуется, как правило, при наличии неспецифического манифестного (экзогенного или/и эндогенного) фактора. Такая точка зрения очень привлекательна уже тем, что лучше других позволяет объяснить временную и/или содержательную связь с разнообразными экзогенными факторами и исключительно большую клиническую полиморфность синдрома ДА. Последнее особенно интересно, если принять гипотезу В.П.Эфроимсона, что клиническое проявление полигенного комплекса возможно при наличии хотя бы одного патологического гена, а не всего комплекса или определенной его части. Эта же гипотеза позволяет предположить, почему популяция лиц с аутизмом не самовоспроизводится, но количественно растет.
Тонкие генетические механизмы наследования ДА изучены недостаточно. В некоторых работах достаточно убедительно показана связь аутистических расстройств с лока- лизованным в коротком плече 11-й хромосомы (11р15.5) геном c-Harvey-ras (HRAS), а точнее с частотой встречаемости соотношения его аллелей ВЗ/ВЗ. Авторы не считают воз- можным предполагать с достаточной определенностью, вовлечен ген HRAS в патогенез аутизма непосредственно или опосредованно, но обращают внимание на роль ras-протеина в процессах роста нервных структур, механизмах нервной передачи, внутриклеточного транспорта и цитоархетиктоники центральной нервной системы. Известно, что ras-протеин принадлежит к семейству белков, связанных с гуа- нинтрифосфатом (ГТФ), и что активность ГТФ-азы увеличивается под действием так называемого «фактора роста нервов» (nerves growth factor, NGF). Этот фактор играет очень большую роль в развитии и жизнедеятельности симпатической нервной системы и нервных элементов сенсорных систем позвоночных. Более того, NGF играет определенную роль в
развитии холинергических систем передних отделов конечного мозга. Предполагается также связь аутизма с модифицированной экспрессией гена HRAS. Необходимо отметить также, что не обнаружено связи аутизма и локализованных в той же области 11р15.5 маркеров тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы.
В серии других работ обращается внимание на возможную связь аутизма с микродупликацией гена GABRB3, локализованного в коротком плече 15-й хромосомы
(15р+) и действующего, по-видимому, через изменение структуры белка, транспортирующего серотонин (serotonin, то есть 5-hydroxitriptamin transporter, HTT), а также на отдельные гены 7 и 16 хромосом.
В последнее время появилось несколько сообщений о возможной заинтересованности при аутизме ряда генов из группы так называемых box - генов, принадлежащих к генам- регуляторам (контролируют последовательность активации генов в пренатальном онтогенезе), что само по себе до некоторой степени можно рассматривать как фактор в пользу искаженного варианта развития.
Таким образом, обе группы работ позволяют выделить ГТФ -зависимые системы, NGF, холинергические системы, симпатическую систему и НТТ как потенциальные звенья патогенеза ДА, хотя, к сожалению, дать более полную и точную характеристику места и значимости этих систем в патогенезе ДА в настоящее время не представляется возможным.
В то же время хорошо известно, что фармакологическое воздействие на эти системы (в первую очередь на симпатическую систему и холинергические структуры) приводит во многих случаях к положительному терапевтическому эффекту, однако вопрос о том, можно ли их использование отнести к патогенетическим средствам лечения, представляется в настоящее время преждевременным. Вместе с тем, внимательный анализ эффекта средств, действующих на те или иные звенья патогенетической цепи, может в принципе дать новую информацию и о самом патогенезе аутизма.
Органическое поражение ЦНС рассматривается в связи с этиологией аутизма более 50 лет, со времени опубликования статьи С.С.Мнухина «.О невро- и психопатических изменениях личности на почве алиментарного истощения у детей» (1947); эта работа стала основой для возникновения понятия «органический аутизм». Как показывает опыт, у большинства детей с диагнозом «детский аутизм» при внимательном исследовании почти всегда обнаруживаются знаки органического поражения ЦНС: нарушения мышечного тонуса (как по гипо-, так и - гораздо реже - по гипертоническому типу), стертые знаки детского церебрального паралича, негрубые явления гидроцефалии или гипертензионного синдрома, другие знаки перинатальной энцефалопатии и т.д. Происхождение и квалификация многих (если не большинства) из указанных нарушений устанавливаются сложно.
В серии других работ обращается внимание на возможную связь аутизма с микродупликацией гена GABRB3, локализованного в коротком плече 15-й хромосомы
(15р+) и действующего, по-видимому, через изменение структуры белка, транспортирующего серотонин (serotonin, то есть 5-hydroxitriptamin transporter, HTT), а также на отдельные гены 7 и 16 хромосом.
В последнее время появилось несколько сообщений о возможной заинтересованности при аутизме ряда генов из группы так называемых box - генов, принадлежащих к генам- регуляторам (контролируют последовательность активации генов в пренатальном онтогенезе), что само по себе до некоторой степени можно рассматривать как фактор в пользу искаженного варианта развития.
Таким образом, обе группы работ позволяют выделить ГТФ -зависимые системы, NGF, холинергические системы, симпатическую систему и НТТ как потенциальные звенья патогенеза ДА, хотя, к сожалению, дать более полную и точную характеристику места и значимости этих систем в патогенезе ДА в настоящее время не представляется возможным.
В то же время хорошо известно, что фармакологическое воздействие на эти системы (в первую очередь на симпатическую систему и холинергические структуры) приводит во многих случаях к положительному терапевтическому эффекту, однако вопрос о том, можно ли их использование отнести к патогенетическим средствам лечения, представляется в настоящее время преждевременным. Вместе с тем, внимательный анализ эффекта средств, действующих на те или иные звенья патогенетической цепи, может в принципе дать новую информацию и о самом патогенезе аутизма.
Органическое поражение ЦНС рассматривается в связи с этиологией аутизма более 50 лет, со времени опубликования статьи С.С.Мнухина «.О невро- и психопатических изменениях личности на почве алиментарного истощения у детей» (1947); эта работа стала основой для возникновения понятия «органический аутизм». Как показывает опыт, у большинства детей с диагнозом «детский аутизм» при внимательном исследовании почти всегда обнаруживаются знаки органического поражения ЦНС: нарушения мышечного тонуса (как по гипо-, так и - гораздо реже - по гипертоническому типу), стертые знаки детского церебрального паралича, негрубые явления гидроцефалии или гипертензионного синдрома, другие знаки перинатальной энцефалопатии и т.д. Происхождение и квалификация многих (если не большинства) из указанных нарушений устанавливаются сложно.
Особо нужно отметить судорожные явления, которые, по данным литературы, при аутизме в дошкольном возрасте встречаются примерно в 4% случаев (2,5% - фебрильные), однако в пубертатном и юношеском возрасте число лиц с судорожными припадками среди аутистов резко возрастает и достигает 35% от общего числа.
В последние годы прослеживается тенденция к увеличению частоты органических нарушений при аутизме и к усилению степени их выраженности, и не исключено, что речь идет об изменениях в патоморфозе аутизма. Если еще в начале 90-х годов знаки неврологического неблагополучия (если они, конечно, не были резко выраженными) рассматривали, как правило, как осложняющие, то в настоящее время все более актуальной становится та точка зрения, что неврологические нарушения включены в патогенез. Неяс- ным, однако, остается, являются ли эти относительно негрубые нарушения следствием экзогенных воздействий, или же они обусловлены наследственными факторами. Этот момент, может быть, не столь существенен для тактики коррекционных воздействий, но исключительно важен для их стратегии, для разработки профилактики аутизма.
Попытки связать ДА с определенной локализацией поражения головного мозга предпринимались многократно. Помимо чисто клинических методов использовались электоэнцефалография, эхоэнцефалография, различные рентгенологические методы, позитронно-эмиссионая томография и т.д. По этому поводу существует весьма обширная литература, но, тем не менее, накопленного материала для того, чтобы делать определенные выводы, пока явно недостаточно. Причин для этого очень много: клинический полиморфизм, неясность этиологии и патогенеза аутизма, сложность получения данных, небольшое количество наблюдений в отдельных исследованиях, трудности сопоставления и трактовки результатов в связи с методическими различиями т.д.
Чаще всего указывают на такие структурно-функциональные изменения, как:
• заинтересованность подкорково-диэцефально-стволовых структур;
• гипоплазия некоторых мозжечковых структур и, вследствие этого, нарушение корково- мозжечковых связей;
• расширение боковых желудочков и истончение их стенок;• нарушение формирования межполушарных связей;
• нарушение коркового электрогенеза (опережение формирования основного ритма коры, его неустойчивость и аномальное распределение И.Л.Брин и др., в печати) и др.
Трактовка этих нарушений применительно к аутизму пока затруднена, и совершенно очевидно, что необходимы дальнейшие комплексные исследования. Представляется, что необходимы не только новые сведения, но не в меньшей степени глубокое осмысление уже имеющихся данных.
Исследования 80-х - 90-х годов дали много интересных сведений о патогенезе детского аутизма, однако, как и в случае этиологии, говорить о единой, общепринятой концепции пока не представляется возможным.
На отдельные звенья патогенеза в литературе указывается очень настойчиво, и, прежде всего, это нарушения обмена моноаминовых нейромедиаторов, а именно серотонина, дофамина, норадреналина.
Это обусловлено рядом причин.
1. Нейрохимия многих медиаторов изучена довольно хорошо, их действие в принципе понятно и непосредственно связано с основным, элементарным актом деятельности нервной клетки - генерацией и проведением нервного импульса.
2. При аутизме отклонения в медиаторном обмене встречаются достаточно часто: так, например, частота гиперсеротонинемии, по данным разных авторов, колеблется при аутизме от 25% до 40%.
3. Изучение самих нейромедиаторов, ферментов их обмена (для многих характерно наличие изоферментов), рецепторов (которые также практически всегда гетерогенны) позволяет надеяться на установление связи между нейрохимическими показателями и генетическими параметрами, что было бы чрезвычайно важно для выяснения первичного нарушения при детском аутизме.
4. Результаты нейрохимических исследований обмена медиаторов могут сделать психофармакотерапию ДА в большей степени патогенетической, чем это есть в настоящее время, и что позволило бы в конечном итоге сделать более результативными не только лечение, но и коррекционную работу в целом.
Мнения о месте нарушений медиаторного обмена в патогенезе аутизма высказываются редко, и в большинстве своем эти мнения носят несколько умозрительный характер. В одной из последних опубликованных по этому поводу работ P.Shattock (1995) отмечает, что нарушения медиаторного обмена, по-видимому, генетически обусловлены. Эти генетические нарушения реализуются непосредственно через рецепторный аппарат или ферменты, либо через эндорфины, способные регулировать процесс нервной передачи.
Более конкретных сведений P.Shattock, к сожалению, не дает.
Неоднократные попытки поиска корреляций содержания дофамина, норадреналина и серотонина в крови, спинномозговой жидкости и показателей их экскреции с мочой с различными характеристиками интеллекта и поведения аутичных детей и подростков к положительным результатам не привели (H.G.Hanley et al.,1977; J.G.Young et al., 1982;
G.R.Elliot, R.D.Ciaranello, 1987; A.Yuwiller, D.X.Freedman, 1987). Это, возможно, связано с не совсем корректным пониманием ДА как преимущественно когнитивной патологии.