Файл: Ыявление причины.docx

Панкреатические	Инсулинома, в том числе в рамках МЭН 1-го типа Панкреатогенная гипогликемия, не обусловленная инсулиномой (незидиобластоз, последствия желудочного шунтирования)
Неостровковоклеточная опухолевая гипогликемия	ИРФ2-секретирующие опухоли (например, мезенхимальные опухоли, гемангиоперицитомы, карциномы печени, желудка, надпочечников) Лимфомы, миеломы и лейкемии Метастатический рак
Аутоиммунная гипогликемия	Аутоиммунный инсулиновый синдром (болезнь Хирата) Антитела к рецептору инсулина
Эндокринные заболевания	Пангипопитуитаризм или парциальный гипопитуитаризм Надпочечниковая недостаточность и резистентность к кортизолу Удаление феохромоцитомы (послеоперационный период)
Органная недостаточность	Тяжелые заболевания печени Терминальная стадия ХБП Застойная сердечная недостаточность Острая дыхательная недостаточность Сепсис
Индуцированная приемом лекарств	Салицилаты (более 4 г/сут) Парацетамол Хинин Галоперидол Дизопирамид β-Блокаторы Пентамидин Цибензолин Индометацин ИРФ1 Литий Другие
Артифициальный гипогликемический синдром	Введение инсулина Прием препаратов сульфонилмочевины, глинидов
Пищевые токсины	Алкоголь Незрелые плоды орехов
Врожденные нарушения метаболизма	Болезни накопления гликогена Наследственное нарушение толерантности к фруктозе Галактоземия Дефицит карнитина Нарушения глюконеогенеза Нарушения митохондриального β-окисления
Редкая генетическая патология	Мутация гена рецептора к инсулину Активирующая мутация гена глюкокиназы Мутация гена монокарбоксилатного переносчика 1

---

Наиболее частой причиной органического гиперинсулинизма является инсулинома. Инсулинома — наиболее частая функционирующая опухоль поджелудочной железы. Выявляемость оценивается в 1—3 случая на 1 млн населения в год. Возрастной пик заболеваемости — пятая декада жизни; несколько чаще болеют женщины. Инсулиномы почти всегда локализуются в поджелудочной железе (¹/₃ в головке, ¹/₃ в теле и ¹/₃ в хвосте) и, как правило, имеют небольшие размеры (90% меньше 2 см, 50% меньше 1,3 см и 30% меньше 1 см) [9, 10]. Медиана возраста на момент постановки диагноза 50 лет, но в случае МЭН-1 медиана возраста — середина второй декады жизни. Опухоль обычно хорошо васкуляризована, может быть кистозной и редко кальцинированной [11]. Приблизительно 10% инсулином мультицентричны и 5% ассоциированы с МЭН-I. Злокачественные опухоли встречаются с частотой менее 10% [5, 6, 10, 12].

В ткани инсулиномы происходят различные молекулярные нарушения, которые приводят к изменению секреции инсулина и его предшественников. В частности, может значительно увеличиваться секреция проинсулина и, соответственно, его уровень в крови.

Панкреатогенная гипогликемия, не обусловленная инсулиномой, обычно развивается постпрандиально при диффузным незидиобластозе, а также у пациентов с бариатрическими операциями в анамнезе [5].

Термин «незидиобластоз» был предложен в 1938 г. G. Laidlaw (в переводе с греческого «nesidion» — островки и «blastos» — росток) для обозначения трансформации протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки. С 1975 г. описано менее 100 случаев незидиобластоза у взрослых (преимущественно у мужчин), при этом (в отличие от случаев незидиобластоза у детей) данных за наследуемые мутации не получено [6, 9]. При гистологическом исследовании выявляются диффузные изменения — гипертрофия (иногда в сочетании с гиперплазией) островков с увеличенными и гиперхроматичными ядрами β-клеток [6]. Однако гистологические критерии диагностики гиперплазии островковых клеток остаются спорными. Одни авторы описывают ее тогда, когда эндокринная клеточная масса занимает более 2% общей панкреатической массы у взрослых или более 10% у детей, тогда как другие — при увеличении числа островков и их диаметра (более 250 мкм). Описаны единичные случаи смешанного незидиобластоза — сочетание диффузной и фокальной формы. По данным аутопсии, признаки незидиобластоза выявляются в 36% случаев без предшествующих клинических признаков гипогликемии [9]. Результаты лучевых методов диагностики при незидиобластозе отрицательные. В таких случаях подтверждение островковой гиперфункции возможно при положительном тесте с артериальной стимуляцией кальцием [6].

---

Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия развивается у некоторых больных после бариатрической операции Roux-en-Y по поводу ожирения. Согласно данным T. Kellogg и соавт. [13], через год и более после оперативного лечения у таких пациентов развиваются симптомы, схожие с проявлениями позднего демпинг-синдрома, после приема пищи, богатой углеводами (потливость, слабость). Однако в отличие от демпинг-синдрома, при постпрандиальной гипогликемии также имеют место симптомы нейрогликопении. Уровень глюкозы и инсулина натощак — в пределах нормы, тогда как после приема пищи с высоким содержанием углеводов развивается гиперинсулинемическая гипогликемия. В последующем отмечается спонтанная коррекция уровня глюкозы. Авторы рекомендуют начать лечение таких больных со строгого соблюдения низкоуглеводной диеты (прием пищи с низким содержанием углеводов устраняет постпрандиальную гиперинсулинемию и значительно уменьшает выраженность и в некоторых случаях даже устраняет клинические проявления гипогликемии). Наряду с диетотерапией, эффективен прием ингибитора альфа-гликозидазы (акарбозы). Если симптомы не контролируются, возможно назначение соматостатина, который используется в лечении демпинг-синдрома. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении с целью замедления опорожнения желудка.

Развитие постпрандиальной гипогликемии не ранее чем через год после операции может быть связано со значительной потерей массы тела и, следовательно, с уменьшением периферической инсулинорезистентности. Кроме того, может играть роль и нарушение строгих диетических рекомендаций по низкому содержанию углеводов и высокому содержанию белка [13]. Однако при развитии приступов нейрогликопении натощак вскоре после бариатрической операции необходимо исключить предсуществующую инсулиному [6].

Предполагается, что развитие гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической операции связано с увеличением уровня ГПП1 вследствие стимулирующего влияния быстрого поступления питательных веществ в дистальные отделы подвздошной кишки, где располагаются L-клетки, синтезирующие данный пептид. ГПП1 может способствовать гипертрофии панкреатических β-клеток, в конечном счете приводя к постпрандиальной гипогликемии. G. Service и соавт. [14] описали 6 пациентов с постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемией и симптомами глубокой нейрогликопении, которые возникли после желудочного шунтирования Roux-en-Y и не контролировались изменением образа жизни. Данные инструментальных исследований (трехфазная КТ и трансабдоминальное УЗИ поджелудочной железы, раздельная артериальная стимуляция кальцием с определением инсулина в пробах крови из печеночной вены, интраоперационное УЗИ) позволили заподозрить у 5 пациентов незидиобластоз и у одного – инсулиному. Всем пациентам была выполнена дистальная резекция поджелудочной железы с положительным эффектом. Патологоанатомическое исследование подтвердило наличие незидиобластоза у всех пациентов и множественной инсулиномы у одного из них.

---

В другом исследовании у пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией и операцией желудочного шунтирования в анамнезе по данным гистологического исследования выявлено увеличение диаметра ядер β-клеток, которое коррелировало с ИМТ до операции. На основании этих данных можно предположить, что гиперфункция β-клеток, имеющая место до операции, сохраняется в послеоперационном периоде и при уменьшении массы жировой ткани и инсулинорезистентности приводит к развитию гипогликемии [13].

Кроме того, нарушение отрицательной связи между инсулином и грелином в результате снижения уровня грелина после желудочного шунтирования также может способствовать развитию гипогликемии [14]. Развитие гипогликемии может быть обусловлено и нарушением транспорта в тонкой кишке или нарушением секреции глюкорегуляторных гормонов [5].

Неостровковая опухолевая гипогликемия чаще всего обусловлена большими мезенхимальными опухолями, которые секретируют избыточное количество про-ИРФ2. Эта форма ИРФ2 плохо связывается с белками и поэтому легче проникает в ткани. При этом уровень ИРФ2 может быть нормальным, но соотношение про-ИРФ2 к ИРФ2 повышается. Вследствие подавления секреции гормона роста и, следовательно, низкого уровня ИРФ1, соотношение ИРФ2 к ИРФ1 также возрастает. При неостровковой опухолевой гипогликемии секреция эндогенного инсулина подавляется. Также сообщалось о гипогликемии у пациентов с неостровкомыми опухолями, обусловленной гиперпродукцией ИРФ1 [6].

Аутоиммунная гипогликемия — редкая патология, обусловленная формированием антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или к рецептору инсулина. Бо`льшая часть случаев (около 400) описано в Японии, где аутоиммунная гипогликемия занимает третье место среди всех причин гипогликемии. Также известно несколько случаев аутоиммунной гипогликемии у представителей европеоидной расы. Аутоиммунная гипогликемия возникает постпрандиально (наиболее часто), а также вследствие физической нагрузки.

Для инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) характерна строгая ассоциация с определенными аллелями гена HLA-DRB1. В японской популяции ИАС ассоциирован с аллелем HLA-DRB1*04:06. Среди представителей европеоидной расы распространенность аллеля DRB1*04:06 ниже, однако в данной популяции описано 5 случаев ИАС, ассоциированного с аллелем HLA-DRB1*04:03 [15]. Заболевание часто развивается у предрасположенных лиц, которые получают препараты, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пропилтиоурацил, метимазол, альфа-меркаптопропионилглицин, глутатион, гидралазин, изониазид, липоевая кислота, прокаинамид и пенициллин). Данные препараты действуют в качестве восстановителей и расщепляют дисульфидные связи инсулина, что позволяет клеткам иммунной системы вырабатывать антитела к его молекуле. Реже ИАС является следствием продукции связывающих инсулин моноклональных аутоантител при множественной миеломе или доброкачественной моноклональной гаммапатии [2, 16, 17]. При этом инсулин, секретируемый в ответ на поступление глюкозы, связывается с антителами, и через несколько часов после приема пищи происходит диссоциация комплекса инсулин—аутоантитело с развитием гипогликемии. В некоторых случаях постпрандиальная гипогликемия является отсроченной и расценивается как тощаковая [3].

---

В литературе описан случай развития ИАС на фоне приема метимазола (в сочетании с пропранололом) по поводу болезни Грейвса у пациентки 44 лет, никогда ранее не получавшей экзогенный инсулин или тиреостатики. Спустя 10 дней после начала терапии возникли гипогликемические эпизоды, которые сохранялись на фоне временной отмены препаратов. При обследовании во время спонтанной гипогликемии выявлены высокие уровни инсулина (67,9 мкЕд/мл), С-пептида (>7 нг/мл) и антител к инсулину (> 100,0 Ед/мл (референсное значение: <1,0 Ед/мл). Диагноз ИАС подтвержден при HLA-типировании. Профилактика гипогликемических эпизодов достигалась путем частого дробного высокоуглеводного питания без специфического лечения. Через 3 мес (на фоне продолжающегося приема метимазола) возникла спонтанная ремиссия заболевания.

Также описаны случаи формирования ИАС на фоне приема липоевой кислоты. При лабораторном обследовании выявлены: чрезмерно высокая концентрация инсулина (4065 мкЕд/мл) в сочетании с непропорциональным повышением С-пептида (5,8 нг/мл) и наличием антител к инсулину. На фоне отмены липоевой кислоты отмечено уменьшение частоты гипогликемических эпизодов, однако большинству пациентов потребовалось назначение преднизолона. В течение 3 мес у всех пациентов развилась полная ремиссия гипогликемических симптомов с нормализацией уровня инсулина. С клинической точки зрения, примечательно, что при одинаковом уровне гликемии у пациентов с ИАС, в отличие от пациентов с инсулиномой, проявления гипогликемии были гораздо более выражены с преобладанием нейрогликопенических симптомов. При лабораторном обследовании обращает на себя внимание, что уровень инсулина у пациентов с инсулиномой был намного ниже (медиана 32,7 мЕд/л), чем при ИАС, тогда как уровни С-пептида были сопоставимы. Авторы подчеркивают, что аутоиммунная форма гипогликемии является не такой редкой патологией, как представлялось ранее, и должна рассматриваться при дифференциальной диагностике гипогликемических синдромов [15].

Формирование аутоантител к рецептору инсулина происходит преимущественно у женщин (чаще у афроамериканцев) и сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, например, системной красной волчанкой, первичным биллиарным циррозом, склеродермией, целиакией [2, 6, 16, 17]. Также антитела к рецептору инсулина образуются при синдроме инсулинорезистентности типа В — аутоиммунном заболевании, характеризующемся выраженной гиперинсулинемией с гипергликемией на начальной стадии и гипогликемией – на более поздних стадиях [18]. Существует предположение, что в низком титре антитела к рецептору инсулина являются стимулирующими (при взаимодействии с рецепторами вызывают гипогликемию), а в высоком титре — блокирующими (при взаимодействии с рецепторами вызывают гипергликемию) [19]. При обследовании на фоне гипогликемии выявляется высокий уровень инсулина (деградация инсулина нарушается вследствие связывания антител с рецепторами инсулина) и адекватно сниженный уровень С-пептида [6, 19].

---