Файл: Ыявление причины.docx

секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

В организме человека существует сложная система регуляции потенци¬ально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточ¬ными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 типов I и II. Оба растворимых рецептора связывают сво¬бодный ИЛ-1, предупреждая тем са¬мым его взаимодействие с мембран¬ными рецепторами.

Другим важным элементом систе¬мы регуляции действия ИЛ-1 являет¬ся естественный антагонист рецепто¬ра ИЛ-1. Несмотря на существование указан¬ных механизмов сдерживания провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секретируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте¬пень которого может превышать пер¬воначальное повреждение. В таких слу¬чаях продукция ИЛ-1 становится фак¬тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели¬чение сывороточного ИЛ-1(3) обнару¬живается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци¬ях.

Имеются веские доказательства уча¬стия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели В-клеток поджелудоч¬ной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеро¬склероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — много¬функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер¬вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазмати¬ческие клетки,

К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите¬лиальные клетки, моноциты, Т-клет- ки, кератиноциты кожи, клетки эндо¬кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.

Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв¬ляются вирусы, бактерии, эндотокси¬ны, липополисахариды, грибы, про- воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле¬ток (клетки остеосаркомы, карцино¬мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет¬ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции.

---

Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции гепатоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочеч¬ники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосред¬ственно воздействуя на клетки перед¬ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе¬рацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для ко¬нечной дифференцировки активиро¬ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули¬рует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продук¬цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет¬ками.

Интерлейкин-6 относится к семей¬ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотент- ных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановле¬ния нарушенного гомеостаза, его из¬быточная продукция способствует по¬вреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией ауто¬иммунного ответа. Интерлейкин-6 спо¬собствует воспалительному поврежде¬нию суставов при ревматоидном арт¬рите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушаю¬щих костную ткань.

фактор некроза опухо¬лей (ФНО-а) — впервые был обнару¬жен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз транспланти¬рованных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин».

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вы¬звана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком¬понентами комплемента, комплекса¬ми «антиген —антитело», цитокинами (Ш1-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей а облада¬ет мощным провоспалительным дей¬ствием, которое обнаруживается преж¬де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб¬ране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти¬мулирует секрецию лейкоцитами ак¬тивных метаболитов кислорода; сти¬мулирует участвующие в воспалении

---

клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив¬ления раны ФНО-а содействует про¬лиферации фибробластов, стимулиру¬ет ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усилива¬ет пролиферацию Т-клеток, пролифе¬рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле¬ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге¬нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы¬зывает геморрагический некроз опу¬холей in vivo, цитотоксичен для мно¬гих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФНО-а направлены на вос¬становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его взывает системные токсические эффекты, Гиперпродукция ФНО-а может вызвать и другие угро¬жающие жизни расстройства, вклю¬чая острый респираторный дистресс- синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном трак¬те, некроз эпителия почечных каналь¬цев, кровоизлияния в надпочечники.

Увеличение концентрации ФНО-а в меньшей степени, но на более дли¬тельный период вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и ис¬чезновением жировых запасов, обез¬воживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину.

Как острый, так и хронический эффекты ФНО-а являются следстви¬ем его непосредственного действия на клетки-мишени и действия дру¬гих веществ, высвобождение которых ФНО-а стимулирует. Так, острое ток¬сическое действие высокой концент¬рации ФНО-а связано с его прямым цитотоксическим действием на мно¬гие клетки, включая клетки сократительного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндоте¬лия, и с высвобождением таких био-логически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферона, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов.

В сыворотке и в моче больных опу¬холями, СПИДом, сепсисом обнару¬жены фрагменты внеклеточных доме¬нов обоих типов рецепторов, извест¬ные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО-а. Бел¬ки связываются с ФНО-а во внекле¬точной жидкости, препятствуя тем са-мым взаимодействию ФНО-а с цито- плазматическими рецепторами и пред¬упреждая цитотоксическое действие ФНО-а на клетки

---

25. Определение понятия «лихорадка». Этиология и патогенез. Классификация лихорадочных

реакций. Значение лихорадки для организма.

Лихорадка- это общая неспецифическая защитная реакция организма, возникающая при действии пирогенов, характеризуется повышением температуры тела вследствие перестройки центров терморегуляции на новый уровень функционирования.

Центр терморегуляции находится в гипоталамусе. В норме терморегуляция осуществляется рефлекторно. На периферии (кожа внутренние органы) имеются холодовые и тепловые рецепторы, которые воспринимают температурные колебания внешней среды и с которых идет информация в центр терморегуляции: нейтроны преоптической зоны переднего гипоталамуса выполняют рецепторную функцию, т. к. здесь имеются холодовые и тепловые нейроны. Информация поступает в зону сравнения, которая формирует установочную точку (определяет баланс между теплопродукцией и теплоотдачей, Т=36,6 °С). Интеграция температурных сигналов и температуры самого гипоталамуса формирует эффективные импульсы, проходящие преимущественно по симпатическим нервам и определяющим уровень обмена веществ, интенсивность периферического кровообращения, дрожь, одышку. Лихорадка начинается с того, что изменяется этот рефлекторный механизм и температура устанавливается на другом, более высоком уровне.

В процессе эволюционного развития лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответ на проникновение в организм микроорганизмов и их токсинов.

Пирогены - этиологические факторы лихорадки, вещества, вызывающие лихорадочную реакцию.

Они по происхождению делятся на:

1. Экзопирогены (из эндотоксинов микробов - бактериальные).

2. Эндопирогены (клеточные).

Характеристика экзопирогенов: по химическому строению - это высокомолекулярные липополисахариды.

Установлено, что:

1) экзопирогены вызывают лихорадку опосредованно через образование эндопирогенов, поэтому лихорадка развивается через 45-60 минут и максимум ее через 3-4 часа,

2) не токсичны,

3) термоустойчивы (для разрушения надо автоклавировать в течение 1-2 часов при температуре 200 градусов),

4) не аллергенны,

5) не антигенны,

6) но несут на себе антигенную химическую специфичность - т.е. являются гаптенами. Для приобретения антигенных свойств они должны соединиться с белками клеток и тканей,

---

7) при ежедневном введении 5-6 раз к экзопирогенам возникает толерантность и лихорадка не развивается,

8) экзопирогены вызывают ряд защитных эффектов.

Эндогенные пирогены: их источником являются нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты крови - это лейкоцитарные пирогены или интерлейкин-1. Свойства лейкопирогенов:

1) вырабатываются только живыми лейкоцитами, по строению - это белок типа альбумина,

2) неустойчивы к нагреванию - разрушаются при температуре, вызывающей коагуляцию белка (60-70 градусов),

3) температурная реакция на эндопироген развивается через 10-15 мин. Максимум подъема температуры после введения эндопирогена через 1-2 часа (экзопирогена 3-4).

Лихорадочный процесс всегда протекает в три стадии:

I стадия(st. incrementi) - стадия повышения температуры.

II стадия(st. fastigii) - стояния повышенной температуры.

III стадия(st. decrementi) - стадия снижения температуры.

Стадия повышения температуры.

Подъем температуры в этой стадии отражает перестройку терморегуляции: уменьшается теплоотдача, увеличивается теплопродукция.

Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов и уменьшения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и снижения испарения, сокращения мышц волосяных луковиц ("гусиная кожа").

Увеличение теплопродукции достигается за счет активизации обмена веществ в мышцах на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов, уменьшение притока крови приводит к снижению температуры кожи на несколько градусов.

Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение голода - озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эфферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно увеличивается образование тепла в органах (печень, легкие, мозг) в результате трофического действия нервов на ткань, когда активируются ферменты, увеличивается потребление кислорода и выработка тепла.

Влияние гуморального фактора в разбалансировании теплового гемостаза: в гипоталамусе вырабатывается тиреотропипрелизит - фактор, который стимулирует образование в гипофизе тиреотропного гормона и выработку серотонина щитовидной железой. В результате усиливается обмен веществ, возникает набухание митохондрий и разобщение дыхания и фосфорилирования - увеличивается теплопродукции.

Стадия стояния повышенной температуры.

---