Файл: Физиология как наука.docx

Интерфероны.

Система интерферона (ИФН) - важнейший фактор неспецифической защиты организма человека. Различают интерфероны I типа: α-интерферон, β-интерферон, и интерферон II типа γ-интерферон.

α-интерферон синтезируется лейкоцитами периферической крови и макрофагами, а β-интерферон - фибробластами, а также NK-клетками.

Эффекты α- и β-интерферонов не имеют специфичности.

γ-интерферон (иммунный интерферон) является продуктом стимуляции Т-лимфоцитов и не относится к системе врожденного иммунитета, а участвует в формировании приобретенного иммунитета.

Кроме того, при развитии иммунного ответа на действие чужеродного антигена Т- и В-лимфоциты продуцируют альфа- и бета-интерферон.

Интерфероны обладают рядом биологических эффектов:

• 
  противовирусным;
  
• 
  антипролиферативным (противоопухлевым);
  
• 
  антибактериальным.
  

С-реактивный белок.

Связывается с поверхностью антигенов. Выступает маркером для системы комплимента и фагоцитов (опсонизация).

2. Система комплимента: система белков, разрушающая целостность мембран клеток.

Система комплимента выполняет ряд функций:

• 
  опсонизацию антигенов (маркировку антигенов);
  
• 
  активацию макрофагов, базофилов;
  
• 
  цитотоксическую (литическую).
  

Это семейство более 20 протеаз, образуют два сходных ферментных каскада, которые активируются:

• 
  «классическим» путем, иммуноглобулинами (IgG, IgM). При этом активируются все 9 компонентов (С1- С9) системы комплимента. В естественных спонтанной активации С1 препятствует С1-ингибитор;
  
• 
  «альтернативным» путем, за счет характерных полисахаридов мембран микроорганизмов, которые активируют компонент СЗ, взаимодействующий с компонентами В и D при участии компонента Р.
  

На конечном этапе классического и альтернативного путей активации системы комплимента образуется атакую- щий мембрану комплекс или мембранноповреждающий комплекс (С5-С9).

За счет компонента С5 комплекс прикрепляется (адгезия) к мембране клетки-мишени (поверхности микробов, клетками, инфицированными вирусами).

---

Литическая (растворяющая) часть комплекса С6-С9 (активированные протеазы) вызывает появление в мембранах каналов. Это приводит к осмотическому разрушению мембраны биологического объекта, а значит и самого объекта.

Связываясь с антигеном, отдельных компонентов системы комплимента является маркером для фагоцитов (опсонизация), которая ускоряет процессы фагоцитоза антигена.

Продукты расщепления некоторых компонентов системы комплимента:

1. 
   выступают как хемотаксические факторы;
   
2. 
   индуцируют адгезию нейтрофилов у эндотелия, что создает необходимые условия для их выхода из крови в ткань;
   
3. 
   активируют образование в нейтрофилах реактивных метаболитов кислорода (перекись водорода, пероксиданионы, гидроксилрадикалы);
   
4. 
   активируют секреторную функцию нейтрофилов;
   
5. 
   вызывают дегрануляцию базофилов, освобождение гистамина;
   
6. 
   участвуют в опсонизации антигенов;
   
7. 
   играют важную роль в формировании специфической иммунной реакции.
   

3. Гранулоциты.

К ним принадлежат все гранулоциты: полиморфно-ядерные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (тучные клетки, таким термином обозначают клетки, перешедшие в ткань).

4. 
   Клетки макрофагально-моноцитарной системы. Моноциты, тканевые макрофаги, альвеолярные, перитониальные макрофаги, остеокласты, дендритные клетки и др.
   

Важнейшей функцией полиморфно-ядерных нейтрофилов и клеток макрофагально-моноцитарной системы является фагоцитоз.

Активаторами неспецифического (конституционального) фагоцитоза могут выступать бактериальные продукты, компоненты системы комплимента, многие цитокины, гистамин и др.

---

Неспецифический фагоцитоз

Процесс поглощения фагоцитами микроорганизмов, других клеток, некротизированных фрагментов тканей, чужеродных частиц. Если в фагоцитах происходит полное или неполное внутриклеточное переваривание объекта, то процесс обозначается терминами: завершенный фагоцитоз или незавершенный фагоцитоз.

В процессе фагоцитоза фагоциты выполняют не только защитные (поглощение, переваривание), но и дренажные функции (удаление поврежденных структур).

Фазы фагоцитоза

1. 
   Хемотаксис.
   

Миграция клеток крови в ткань происходит за счет хемотаксиса, т.е. передвижения клеток, осуществляющих фагоцитоз по направлению места действия.

Факторами, определяющими вектор передвижения этих клеток, выступают хемотаксически активные вещества. К ним относятся некоторые из простагландинов и лейкотриенов, ряд компонентов системы комплимента, а также специальная группа веществ, называемая хемокинами: лимфотак-тин, выделяемый NK-клетками, моноцитарныс хемоаттрактные белки, эотаксины, интерлейкин-8, выделяемый нейтрофилами, всего более 30 веществ.

Важную роль в развитии этого процесса играет гистамин, который существенно увеличивает адгезивность эндотелия в месте действия.

На поверхности эндотелия появляются дополнительные адгезивные молекулы (Р-селектины, L-селектины, FAT, Ig-подобные белки), на которых адгезируются (прилипают) нейтрофилы.

Фиксация нейтрофилов адгезивными молекулами на поверхности эндотелия приводит к их активации, которая проявляется в увеличении на поверхности нейтрофилов сильно адгезивных белков р₂-интегринов, которые до активации находились в специальных везикулах в нейтрофиле. Эти процессы значительно усиливают процессы адгезии нейтрофилов.

Повышение адгезивности эндотелия по отношению к нейтрофилам сопровождается существенной мобилизацией нейтрофилов, создает необходимые условия для выхода нейтрофилов из кровеносного русла в ткани.

Параллельно для отдельных нейтрофилов происходит ослабление процессов адгезии за счет интернализации (по- гружения в клетку) Р-селектинов и «слущиванию» (потере селективных доменов клетками эндотелия) L- селектинов.

---

В ряде случаев (при специфическом фагоцитозе) гистамин, взаимодействуя с Н₁ гистаминовыми рецепторами, ак- тивирует фосфолипазу Сβ, которая в свою очередь катализирует ДИД₂ с образованием ИФ₃ и ДАГ.

ИФ₃ активирует кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и мембраны эндоплазматического ретикулума, что приводит к увеличению кальция в цитозоле сосудистого эндотелия.

Увеличение в цитозоле ионов кальция сопровождается существенными изменениями в клетках эндотелия: изменяется форма клеток, уменьшается их поперечный размер, кроме того, увеличивается вертикальный размер, такое изменение объема связано с влиянием кальция на внутриклеточные сократительные элементы и цитоскелет.

В результате таких изменений увеличивается размер межклеточных щелей в сосудистом эндотелии (таким обра- зом гистамин увеличивает проницаемость микрососудов для воды при различных физиологических реакциях). Кальций опосредованно активирует образование в эндотелии простациклина (PG-I₂) и NO (оксида азота), которые, проникая в гладкомышечные клетки кровеносных микрососудов, вызывают их расслабление. Это приводит к расширению кровеносных сосудов, что также сопровождается увеличением межклеточных щелей в эндотелии.

Наличие увеличенных межклеточных щелей в сосудистом эндотелии и снижении адгезии с эпителиоцитами позволяет погрузиться в них псевдоподиям нейтрофила, которые, выделяя протеазы, осуществляют локальный протеолиз ба-зальной мембраны. Эти процессы позволяют нейтрофилу выйти в межклеточное пространство ткани, достигнуть за счет хемотаксиса места действия и превратиться в фагоцит.

2. Прикрепление чужеродного объекта к фагоциту.

За счет адгезивных белков фагоцита и микроорганизмов возникает прикрепление объекта к фагоциту. Быстрее процесс прилипания идет, если предварительно произошла опсонизация антигена компонентом СЗ системы комплимента или антителами, так как мембраны фагоцитов имеют соответствующие мембранные рецепторы (F_c, C3_b), которые опознают объект как чужой.

3. Поглощение.

После связывания объекта фагоцит за счет псевдоподии окружает объект, и он как бы погружается в цитозоль в виде образовавшейся фагосомы.

4. 1   ...   24   25   26   27   28   29   30   31   ...   193

---

Лизис.

Фагосома сливается с лизосомой, образуя фаголизосому. Лизосомальные ферменты активны только в кислой среде.

В лизосоме имеются протеазы, пептидазы, оксидазы, нуклеазы, липазы, способные разрушать оболочки микробов

Кроме того, фагоциты продуцируют реактивные метаболиты кислорода (перекись водорода, пероксидаиионы, гид-роксилрадикалы).

Перечисленные выше факторы повреждают мембраны бактерий и тем самым обеспечивают оптимальные условия Для действия лизосомальных ферментов. В фаголизосоме происходит лизис чужеродных объектов.

Если объект велик для фагоцитоза (паразиты), то в действие вступают эозинофилы и базофилы. Эозинофилы спо- собны образовывать цитотоксический белок дефенсин, который способен вызывать в мембране объектов образование дополнительных ионных каналов, которые нарушают ионную асимметрию и, как следствие, осмотический «шок» и гибель объекта.

Базофилы (тучные клетки в тканях) выделяют хемотаксические факторы для эозинофилов. Эти хемотаксические факторы стимулируют выход эозинофилов из кровеносного русла в место действия, а также при дегрануляции выделяют гистамин, который, как было сказано выше, существенно изменяет проницаемость сосудистой стенки для жидкости.

Секреторная функция гранулоцитов и клеток макро-фагально-моноцитарной системы.

Нейтрофилы секретируют цитотоксические факторы, ферменты, активирующие биологически активные системы (калликреин-кининовая, свертывающая и др.), БАВ, активирующие предшественники медиаторов воспаления.

Эозинофилы выделяют цитотоксический белок - дефенсин, лейкотриен С4, гистаминазу.

Они могут продуцировать реактивные метаболиты кислорода (перекись водорода, пероксиданионы, гидроксилрадикалы), которые способны разрушать оболочку паразитов.

Базофилы выделяют гистамин, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, анафилаксии.

Макрофаги способны секретировать большое количество цитокинов (факторы пролиферации и дифференцировки

---